2017, Vol. 49
2. 河南中烟工业有限责任公司 河南 郑州 450016
2. Henan ZhongYan Industrial Co., LTD, Zhengzhou 450016, China
部分药物属于酰胺类化合物，对酰胺的合成研究引起了人们的广泛关注[1-3].酰胺合成的方法主要有羧酸或羧酸类衍化物与胺类物质缩合[4]、酶催化反应[5]、腈类的水解反应[6]、芳基卤的氨基羰基化反应[7]、硫代酸和叠氮的酰胺化反应[8]等.但这些方法都存在一些不足，比如反应需要重金属的参与[9]，易污染环境，代价较高昂，反应条件苛刻等.随着对酰胺合成方法的不断探索，发现可以通过有机催化或金属催化胺和醛生成酰胺[10-11].醇与胺反应合成酰胺是一种原子经济性与环境友好反应[12].本文以NaI/Fe3+为催化剂，有机胺盐为氮源，水为溶剂, 由苯甲醇合成了苯甲酰胺.该方法具有环境友好、原料易得且反应条件温和等优点.
1 实验部分 1.1 试剂与仪器苯甲醇、环己胺、正丙胺、正丁胺均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司)；70%(质量分数)叔丁基过氧化氢(TBHP)(北京百灵威科技有限公司)；65%~70%(质量分数)乙胺水溶液(阿拉丁化学试剂有限公司).
1H-NMR谱由Bruker DPX 400 MHz型核磁共振仪测定；IR谱由Thermo Nicolet IR 200型红外光谱仪测定，KBr压片；反应液中原料及各种产物的含量由7895A型气质联用色谱仪通过内标法测定.
1.2 苯甲酰胺的合成与表征将苯甲醇、胺、碱、NaI依次加入到50 mL三口瓶中，搅拌，加入H2O和适量TBHP；加热使体系升温至80 ℃，反应4 h后冷却至室温；二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸干燥，过滤，浓缩.醇与胺或胺盐合成酰胺的反应路线如图 1所示.
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图 1 醇与胺或胺盐合成酰胺的反应路线 Figure 1 The reaction route of alcohol with amine or its salt for amide |
化合物1(N-丁基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 318, 2 958, 2 929, 2 867, 1 640, 1 541, 1 305, 851, 802, 701；1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.44 (1H, s, 氨基), 7.82~7.83 (2H, d, J=4 Hz, 苯基), 7.50~7.54 (1H, m, 苯基), 7.43~7.47 (2H, m, 苯基), 3.23~3.28 (2H, m, 亚甲基), 1.38~1.51 (2H, m, 亚甲基), 1.24~1.32 (2H, m, 亚甲基), 0.89~0.93 (3H, t, 甲基).
化合物2(N-丙基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 305, 2 928, 2 871, 1 640, 1 540, 1 306, 1 149, 1 024, 801, 699；1H-NMR(DMSO-d6, δ): 8.45~8.47 (1H, t, 氨基), 7.83~7.84 (2H, d, J=4 Hz, 苯基), 7.50~7.52 (1H, m, 苯基), 7.44~7.48 (2H, m, 苯基), 3.35 (H2O), 3, 21~3, 25 (2H, m, 亚甲基), 2.50~2.51 (DMSO-d6), 1.51~1.58 (2H, m, 亚甲基), 0.88~0.91 (3H, t, 甲基).
化合物3(N-乙基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 305, 2 974, 2 930, 1 640, 1 539, 1 305, 1 149, 866, 700, 677；1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.46~8.47 (1H, t, 氨基), 7.83~7.85 (2H, d, J=8 Hz, 苯基), 7.50~7.52 (1H, m, 苯基), 7.44~7.48 (2H, m, 苯基), 3.27~3.32 (2H, m, 亚甲基), 2.50~2.51 (DMSO-d6), 0.89~0.93 (3H, t, 甲基).
化合物4(N-丁基对甲基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 322, 2 959, 2 930, 1 639, 1 544, 1 460, 1 308, 1 184, 837, 750；1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.34~8.37 (1H, t, 氨基), 7.74~7.76 (2H, d, J=8 Hz, 苯基), 7.24~7.26 (2H, d, J=8 Hz, 苯基), 3.22~3.27 (2H, m, 亚甲基), 2.51 (3H, s, 甲基), 1.46~1.49 (2H, m, 亚甲基), 1.29~1.34 (2H, m, 亚甲基), 0.88~0.92 (3H, t, 甲基).
化合物5(N-丁基对氯苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 322, 2 958, 2 931, 1 623, 1 533, 1 474, 1 013, 844, 756；1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.51~8.54 (1H, t, 氨基), 7.84~7.87 (2H, d, J=12 Hz, 苯基), 7.52~7.55 (2H, m, 苯基), 3.23~3.28 (2H, m, 亚甲基), 1.47~1.50 (2H, t, 亚甲基), 1.30~1.37 (2H, m, 亚甲基), 0.88~0.92 (3H, t, 甲基).
2 结果与讨论以NaI/Fe3+为催化剂，水为溶剂，TBHP为氧化剂，有机胺盐为氮源，由苯甲醇合成了酰胺类化合物.通过气质联用色谱仪分析反应条件的改变对原料的转化率、中间产物与产物的产率的影响，进而优化反应条件，以期获得较高产率的苯甲酰胺.
2.1 氧化剂对反应的影响氧化剂(TBHP)的用量对反应的影响见表 1.当原料与氧化剂的物质的量之比为1:1~1:5时，苯甲醇转化率和N-丁基苯甲酰胺的产率随着氧化剂用量的增加而升高，苯甲醇转化率从84%升高至100%，N-丁基苯甲酰胺的产率从48%升高至75%，同时副产物减少.当原料与氧化剂的物质的量之比为1:8和1:10时，随着氧化剂用量的增加，苯甲醇转化率保持在100%，没有变化，而副产物产率增加，N-丁基苯甲酰胺的产率减少.因此，较佳的原料与氧化剂的物质的量之比为1:5.
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表 1 氧化剂的用量对反应的影响 Table 1 The influence of oxidate dosage on reaction |
碱在胺氧化合成酰胺的反应中起关键作用[13]，能够活化底物胺.不同碱性试剂对反应的影响见表 2.对于第一主族碱金属的碳酸盐，随着碱性的增加，N-丁基苯甲酰胺的产率从72%降低到67%.当使用BaCO3为碱性试剂时，N-丁基苯甲酰胺的产率达到75%.因此，选择BaCO3作为由苯甲醇反应合成苯甲酰胺的碱性试剂.
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表 2 不同碱性试剂对反应的影响 Table 2 The influence of different alkali reagents on reaction |
碱性试剂(BaCO3)的用量对反应的影响见表 3.当苯甲醇与BaCO3的物质的量之比为1:0~1:2时，N-丁基苯甲酰胺的产率随着BaCO3用量的增加而升高，从26 %升高到75 %；而苯甲醇与BaCO3的物质的量之比为1:3和1:4时，N-丁基苯甲酰胺的产率几乎没有变化.因此，较佳的苯甲醇与BaCO3的物质的量之比为1:2.
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表 3 BaCO3用量对反应的影响 Table 3 The influence of BaCO3 dosage on reaction |
丁胺盐酸盐作为氮源来合成苯甲酰胺，其与正丁胺的实验结果对比见表 4.两种氮源与苯甲醇的反应，所得到的几种副产物及中间产物的产率不同，但苯甲酰胺的产率相似.鉴于丁胺盐酸盐更适合水相反应体系，而且胺盐作为氮源时副产物较少.因此，丁胺盐酸盐适合作为由苯甲醇反应合成苯甲酰胺的氮源.
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表 4 氮源对反应的影响 Table 4 The influence of nitrogen source on reaction |
试验不同芳基的苄醇和不同烷基胺的盐，相应的反应产率见表 5.可以发现，随着底物胺中烷基的碳链增加，酰胺的产率从64 %升高到76 %.在反应条件下，所有底物都能够得到中等以上产率的苯甲酰胺.
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表 5 反应底物的扩展 Table 5 Substrate extension of reaction |
在醇与胺反应合成酰胺的体系中，过渡金属离子的加入会促进反应的进行.在反应过程中，金属离子通过电子和质子的转移，高价态和低价态离子与氧化剂生成两种配合物，从而参与到氧化-还原反应的循环[14].一些金属离子对反应的影响见表 6.可以看到，不同金属离子对反应的影响具有明显差别.Fe2+、Fe3+、Mn2+和Pd2+的加入，增加了N-丁基苯甲酰胺的产率，其中Fe3+促进效果较为显著，能够使产率达到93 %.然而Cu2+的加入，抑制了N-丁基苯甲酰胺的生成，使产率降低.
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表 6 金属离子对反应的影响 Table 6 The influence of metal ions on reaction |
通过绿色环保的方法氧化苯甲醇，以有机胺盐为氮源，高效合成了苯甲酰胺类化合物，通过气质联用色谱仪研究不同条件对反应的影响，从而优化出较佳的反应条件为：丁胺盐酸盐为氮源，NaI/Fe3+为催化剂，氧化剂TBHP的物质的量为苯甲醇的5倍，碱性试剂BaCO3的物质的量为苯甲醇的2倍，苯甲醇的转化率为100%，产物N-丁基苯甲酰胺的产率为93%.
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