脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是临床常见的一类年龄相关脑血管疾病，是由各种因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉导致的一系列临床、影像、病理综合征。随着人口老龄化的加速，CSVD的发病率和相关并发症日益增加，对公共卫生系统构成了重大挑战^[1]。CSVD的临床表现多样，包括认知功能障碍、情感障碍、步态障碍等，但早期症状往往无特异性，多依靠影像学检查诊断^[2]。CSVD是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）最常见的病因，约25%的脑卒中和45%的痴呆由其引起^[3]。CSVD影像学表现主要包括近期皮质下小梗死、腔隙性脑梗死、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、脑微出血、血管周围间隙、脑皮质表面铁沉、脑萎缩和皮质微梗死^[4]。

近年来，静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）作为一种非侵入性神经影像学技术，具有无辐射、易获取、可重复性强、时间和空间分辨力高的优点，在CSVD的诊断和研究中展现出巨大潜力^[5]。通过分析大脑在静息状态下的自发神经活动，rs-fMRI能够揭示CSVD患者大脑功能网络的改变，这些改变与CSVD的多种临床表现密切相关，为理解CSVD的病理生理机制提供了新的视角^[6-7]。本文旨在综述rs-fMRI在CSVD研究中的应用进展，探讨其在识别脑功能改变、评估病情进展和研究病理机制方面的价值。

1 rs-fMRI的基本原理

BOLD-fMRI是一种能够基于大脑不同功能区域的血流动力学变化来获取大脑活动图像的技术。当激活区域的脑血流改变时，血氧水平及氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的相对比例发生变化，导致相应区域的信号变化^[8]。通过相关数据处理，可绘制出反映不同功能状态的大脑地图^[9]。BOLD-fMRI分为任务态与静息态两类。在任务态中，研究者需为参与者设置特定任务，确保其积极参与。而在静息态中则无需特定任务，参与者仅需闭眼保持清醒，维持平静呼吸，避免思维活动。这种区分有助于探索大脑在不同状态下的功能活动。rs-fMRI通过检测大脑基线状态下的自发神经活动，并确定相关脑区的网络连接，反映静息状态下的自发功能活动。与任务态fMRI相比，rs-fMRI具有操作简单、易被受试者接受及适合大样本研究的特点，因此在脑功能成像研究中应用广泛^[10]。

2 CSVD的rs-fMRI研究进展

目前在rs-fMRI的数据分析中，研究主要聚焦于3个核心领域：局部脑功能、功能连接和功能网络。局部脑功能分析依赖低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）等指标，评估脑区域内的自发神经活动，以功能分离的视角揭示局部脑区的活动强度和同步性。种子相关分析和独立成分分析（independent component analysis，ICA）是功能连接性研究中常用的工具。功能网络分析通过揭示大脑网络的小世界属性和其他拓扑特征，阐明了大脑如何高效、稳定地处理信息机制。图论方法通过分析脑网络的聚类系数、路径长度和模块化等特性，揭示了大脑网络的整体结构和功能动态。这些分析方法的综合应用，为理解CSVD的神经机制提供了多维度的视角，同时也表明rs-fMRI在脑科学研究中具有深远意义^[11]。

2.1 ALFF

ALFF最初于2007年由Zang等^[12]提出，ALFF通过分析大脑体素在低频范围（0.01~0.08 Hz）的自发同步神经活动，反映相应脑区的能量代谢水平。ALFF值的变化通常指该脑区的兴奋性改变。考虑到ALFF对生理噪声的敏感性，引入了分数低频振幅（fraction ALFF，fALFF）这一概念，即计算低频功率谱与整个频率范围功率谱的比值，以减少生理噪声的影响，但这可能掩盖了频谱中其他重要频率成分的信息^[13]。

传统的ALFF指标在神经系统的研究中应用广泛，而其衍生指标，如动态低频振幅（dynamic ALFF，dALFF），也在近年来的相关研究中展现出重要价值。dALFF通过捕捉随时间变化的脑区低频活动，为理解CSVD对大脑功能动态性的影响提供了新的视角。Song等^[14]利用dALFF探索了CSVD患者的大脑自发活动动态变化，发现双侧海马回和岛叶的dALFF异常与记忆和情绪功能紧密相关。Zhang等^[15]研究发现，与健康对照组相比，CSVD患者小脑后叶和顶叶下部的ALFF和dALFF显著改变，这些脑区的自发神经活动改变可能对其记忆、注意力和其他认知能力产生影响，从而导致认知功能障碍。这些研究为理解CSVD对认知功能影响的机制提供了新见解，表明ALFF及其衍生指标在解释CSVD对认知功能影响方面具有重要价值。

2.2 ReHo

ReHo方法采用肯德尔协调系数（Kendall coordination coefficient，KCC）衡量大脑体素间时间序列的一致性，通过计算整个大脑中每个体素的KCC值，获得受试者的ReHo图谱^[16]。ReHo反映了大脑中各个局部区域的功能协同作用，但不能揭示具体脑区的活动状态。ReHo值的增加意味着神经元活动在时间上趋于同步；相反，则表示神经元活动的一致性降低，即相应脑区的神经元活动异常。

Ye等^[17]研究发现，与无认知障碍的WMH患者相比，有认知障碍的WMH患者双侧顶上回和枕上回的ReHo值显著高于正常对照组。Cai等^[18]研究发现，与健康对照组相比，VCI患者右侧颞下回、右侧海马旁回和左侧颞极的ReHo值降低，而左侧尾状核、左直回、右前扣带回和外侧扣带回的ReHo值增加。这些ReHo的改变与认知功能损伤有关，可能是VCI患者认知障碍的补偿机制。ReHo分析揭示了CSVD患者大脑区域活动同步性的变化，从而加深了对其认知功能损伤神经机制的认识，有助于深入了解CSVD引起的认知障碍，并为制订新的诊疗策略提供依据。

2.3 功能连接

功能连接是指不同大脑区域功能信号在时间上的相关性，体现了这些区域间的连接强度。Biswal等^[19]于1995年首次提出使用rs-fMRI数据，即通过计算2个大脑区域时间序列信号的相关系数，来测定这2个区域之间的功能连接，从而探究大脑各区域间的信息传递模式。种子相关分析是rs-fMRI研究中常用的分析方法^[20]，需先确定网络的种子区域坐标，提取该区域的BOLD信号比，计算其与大脑其他体素间的时间相关性。种子相关分析能反映大脑区域间的关联强度，具有简单、灵敏、易于比较组间差异的特点。但其分析结果依赖于种子区域的选择，且每次分析只能关注一个预先选择的种子区域与其他脑区的关系，无法同时考察多个不同脑网络或系统之间的复杂相互作用。大脑中多个网络或系统的交互研究，需行多次单独的种子相关分析。与传统的种子区域分析不同，ICA无需预先选择特定区域，可自动识别各功能网络的独立成分，同时排除头动和呼吸等噪声的影响^[21]。尽管ICA可揭示网络的空间分布，但并不适用于评估不同脑区间连接的强度。

等位功能连接分析是一种评估大脑左右半球之间相对应区域功能连接的技术。该方法可基于单个体素、特定网络节点或预定义的感兴趣区域来执行，以揭示大脑中左右半球同质区域间的相互作用和协调功能^[22]。基于体素的镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）是利用静息态功能连接数据集，分析大脑半球之间功能同质性的方法^[23]。该技术通过计算大脑每一侧的体素时间序列与其在对侧镜像位置体素时间序列之间的相关性，探测同质区域间的功能连接。VMHC分析技术目前在众多神经精神疾病研究领域得到了广泛应用^[24-25]，但在CSVD中的应用较少。Zhu等^[26]研究发现，与无认知障碍的WMH患者相比，有认知障碍的WMH患者在双侧楔叶和后枕叶中的VMHC降低，而豆状核和尾状核中的VMHC升高，且后者与全局功能和记忆功能负相关。这表明WMH患者中豆状核和尾状核的VMHC增强与认知障碍的发展相关，这一发现对识别WMH所致认知障碍的影像学标志物具有指导意义。程润田^[27]研究发现，与正常对照组相比，伴VCI的皮质下缺血性脑血管病患者的岛叶VMHC显著降低，且岛叶VMHC值与多项认知功能测试成绩呈显著相关，提示半球间内源性功能连接的失调可能是皮质下缺血性脑血管病患者发生认知功能障碍的重要机制。

2.4 图论分析

大脑是由数百亿个神经元和神经元之间的连接组成的复杂而高效的网络，能够协调神经元和不同脑区间的活动。这个网络由代表脑结构区域的节点及连接节点的边组成^[28]。大脑网络拥有高效的小世界网络属性^[29-31]，其特征是高聚类系数和短特征路径长度，有助于功能网络信息的高效传输和处理。图论分析是研究复杂脑网络的一种高级网络分析方法。Xin等^[32]运用图论分析发现，尽管CSVD伴微出血患者、CSVD不伴微出血患者及对照组间核心节点分布相似，但伴微出血患者的功能连接网络在聚类系数、全局和局部效率上均显著低于不伴微出血患者和对照组，表明有微出血的CSVD患者在大脑网络拓扑组织中出现了更明显的破坏，这一发现有助于深化对CSVD病理机制的理解。Zhu等^[33]的研究发现，缺血性脑白质病患者在多个重要脑网络之间及单个网络内部出现了功能连接的断裂，这些模块包括默认模式网络（default mode network，DMN）、前顶叶网络、腹侧注意力系统和边缘系统，负责高级认知处理，如内省、记忆、决策制定和情感处理。这种在不同脑网络间及单个模块内部的功能断连，与认知缺陷密切相关。

2.5 静息态脑网络

人脑拥有复杂的网络系统，这些网络根据大脑各区域间功能连接的特征被划分为不同的功能网络，即静息态大脑网络^[34]。通过对rs-fMRI数据的ICA，识别出多个网络，包括DMN、执行控制网络、背侧注意网络等。其中DMN在认知过程中的起核心作用，主要涉及内省、记忆回溯及与自我相关的思维过程^[35]。在静息状态下，DMN显示出高度的活动性，而在执行特定认知任务时活动降低^[36]。既往研究发现，DMN的功能和结构异常与认知下降密切相关，这些异常表现为DMN区域间的连接性降低，反映了大脑网络整合能力的下降。因此，DMN不仅在理解大脑默认状态下的功能中发挥关键作用，也为揭示认知障碍背后的神经机制提供了重要依据^[37-38]。Gao等^[37]研究发现，CSVD患者在涉及DMN等几个非枢纽区域，如双侧前扣带回、左侧顶上小叶、背外侧额上回和右侧颞中回，出现显著的区域拓扑结构改变。这些结果表明，CSVD患者的灰质网络在局部专业化和全球整合间的平衡被破坏，且DMN等区域的改变可能与CSVD患者的认知功能下降有关。Chen等^[38]采用多模态MRI扫描探究DMN内部功能和结构连接的改变，研究发现，内侧额叶的功能连接性增强，以及海马与后扣带皮质之间白质纤维束的平均扩散性增加，均是记忆性能下降的独立指标。此外，丘脑在DMN的功能连接性降低，以及丘脑与后扣带皮质之间白质纤维束的平均扩散性增加，被认为是处理速度减慢的独立风险因素。

3 小结与展望

rs-fMRI在CSVD研究领域占据重要地位。通过分析大脑在静息状态下的自发神经活动，揭示了CSVD患者脑区和网络中的功能变化。这些变化与认知功能障碍紧密相关，为理解CSVD的神经机制提供了新的视角。

未来研究应专注于扩大样本量并采用多模态方法，结合遗传学、病理生理学和流行病学数据，全面理解CSVD引起的认知障碍。随着影像技术的发展，新的rs-fMRI技术和分析方法将为精确评估CSVD患者的脑功能变化提供更多可能性。同时，发展和验证新的功能影像标志物将提高CSVD引起的认知障碍的早期诊断水平和治疗效果。