肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一种起源于肝内次级胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，有肿块型、导管周浸润型和导管内乳头型3种病理类型，是仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第二大常见的原发性肝恶性肿瘤^[1]。目前，ICC发病率和死亡率在世界范围内稳步上升^[2]。ICC具有异质性和复杂性，传统的影像学评估方法存在一定局限性，临床上难以准确早期诊断。最近一些研究表明，影像组学技术可对肝脏行肿瘤异质性探索、肿瘤分期、治疗效果评估和预后分析^[1-2]，其在指导ICC诊疗方面同样有良好的临床应用前景。现就影像组学在ICC诊疗方面的研究进展进行综述。

1 影像组学的定义及其进展

影像组学是一门新兴技术，通过从医学影像图像中提取高通量肿瘤成像特征信息来描述肿瘤的形态、异质性和免疫学分型，从而辅助临床诊疗^[3]。影像组学是机器学习的一种应用领域，其可模拟通常的机器学习工作流程^[4]，且更专注于医学影像数据的特征提取和分析，能弥补常规影像学检查的局限性，建立高精确度的肿瘤影像预测模型，被广泛认为是实现肿瘤个体化治疗的关键一步^[5]。机器学习则是一种更广泛的理论和方法体系，可从数据中学习和进行预测。而深度学习与影像组学一样，同属于机器学习领域，是人工智能的一个发展阶段；深度学习与影像组学相结合，流程包括数据采集、深度网络预训练、特征提取、特征筛选/特征融合、模型构建^[6]。虽然深度学习在医学影像学的应用晚于影像组学，但其能避免冗长繁琐的特征提取过程，可提升模型的预测效率^[7-9]。此外，深度学习中的一种理论方法，迁移学习，可用于特征传递和模型训练，能克服数据集样本数量限制^[10]，提高模型的泛化能力。这些新技术的应用都推动了肿瘤个体化诊疗的进展。

2 影像组学在ICC诊疗中的应用 2.1 影像组学对ICC的鉴别诊断

ICC作为原发性肝恶性肿瘤，其临床表现和危险因素与HCC相似^[11]，如高龄、男性、吸烟等，但两者治疗方案和预后差异较大，因此术前准确诊断可帮助制订临床治疗方案，改善患者预后。而常规影像学对强化模式相似或不典型的病灶很难准确鉴别^[12-13]。影像组学是一种能够量化肿瘤异型性的新兴方法^[14]，通过CT、MRI、超声和PET-CT图像建立的影像组学模型对准确诊断ICC有极大价值。

Xu等^[15]回顾性提取了122例ICC患者的CT影像组学特征，通过支持向量机(support vector machin，SVM)建立影像组学模型来区分HCC和ICC，并对89例患者行内部验证，影像组学模型的AUC分别为0.855(训练组)、0.847(验证组)。冯忠园等^[16]对T₂WI图像提取到的7个特征建立SVM和逻辑回归模型，均得到较高的AUC，能有效鉴别HCC和ICC。林莹等^[17]在影像特征筛选后建立了基于HCC和肿块型ICC的灰度直方图参数(偏度、99%百分位数)与灰度共生矩阵(对比度、共生和均值)的多因素逻辑回归预测模型，发现灰阶超声图像同样包含肿瘤异型性信息，可有效鉴别诊断病灶。周子东等^[18]对36例肝癌患者的¹⁸F-FDG、PET-CT图像进行组学研究，通过sphericity和zone variance 2个特征建立了敏感度为1.00、特异度为0.73的PET-CT影像组学诊断模型，该模型能够较好地鉴别中低分化HCC和ICC。此外，Xu等^[19]从CT增强扫描图像中提取纹理特征，共采用5种特征选择方法和9种特征分类方法建立模型，发现这些模型均可有效区分肿块型ICC和肝淋巴瘤。上述研究表明，影像组学对ICC的鉴别诊断有重要价值。虽然这些模型能否实际应用于临床还需进一步验证，但提示影像组学研究或可通过无创手段助力于疾病的精准诊断。

2.2 影像组学对ICC淋巴结转移的预测

淋巴结状态对行根治性手术切除后的ICC患者生存率有很大影响，而ICC患者能否从肝周围淋巴结清扫中获益一直颇受争议。对术前影像检查高度怀疑有淋巴结转移的患者，多数医师通常不建议其行肝周围淋巴结清扫或根治性手术切除^[20]。但传统的成像方式很难在术前确定淋巴结状态，且检测能力有限，预测效果不理想，如CT检测的敏感度仅30%~50%^[21-22]，而常见的病理预测策略仅在术后可用，对于肿瘤体积较大无法耐受手术的患者，则无法通过术后病理预测。

既往研究表明，可通过勾画肿瘤ROI，提取影像组学特征建立术前预测淋巴结转移的模型，如有研究所构建的影像组学列线图可预测结直肠癌淋巴结转移，并将淋巴结清扫的假阳性率从70%降至30%以下^[23]。而在预测ICC的淋巴结状态方面，Xu等^[24]基于5个影像组学特征构建SVM模型，得出SVM评分，并结合CA19-9水平和MRI报告中有无淋巴结转移构建列线图，提供个体化淋巴结状态评估，指导临床医师手术决策。Ji等^[25]研究发现8个与淋巴结状态相关的影像组学特征并构建基于CT影像组学列线图，其可高度准确地预测发生淋巴结转移的患者，并可对患者生存结果进行风险分层，识别手术获益最大的患者。Zhang等^[26]也构建了基于CT 4期增强扫描图像的影像组学列线图来预测淋巴结转移，并在53例患者的外部验证组得到验证(AUC为0.89)。刘佩^[27]基于增强扫描延迟相位MRI图像，发现结合瘤内、15 mm瘤周区域影像特征和临床危险因素的模型对淋巴结转移预测效能最佳，且瘤周特征的加入显著提高了术前预测淋巴结转移的效能(P < 0.05)。但这些研究仅提取了肿瘤或瘤周病灶的影像组学特征，未来可能还需具体结合淋巴结本身的影像特征进一步探讨与验证。

2.3 影像组学对ICC微血管浸润(microvascular invasion，MVI)和Ki-67的预测

Ali等^[28]研究发现，ICC的MVI与预后相关，是ICC患者术后生存率下降的因素之一。且术前确定患者的MVI状态也关系到治疗方案的选择，如切缘无残留癌细胞且无MVI的患者无需后续化疗^[29]。目前，MVI的评估常基于病理检测，然而由于肿瘤的异型性，导致基于病理样本可能无法代表整个肿瘤^[30]。影像组学的优势在于，可在术前获得肿瘤的宏观成像特征，从而对肿瘤的生物学特性进行全面和无创重复评估，并检测肿瘤在治疗后的反应。

Zhou等^[31]构建了基于7个小波特征的动态增强MRI影像组学模型，在预测肿块型ICC患者的MVI方面表现良好(训练组AUC为0.873，验证组为0.850)。Qian等^[32]构建了一个包含肿瘤大小、肝内胆管有无扩张和DWI、T₁WI、T₁WI延迟期组学评分的综合列线图，可在术前有效预测ICC患者MVI状态。Jiang等^[33]研究发现，¹⁸F-FDG的PET-CT放射组学特征在HCC和ICC分类，以及MVI预测方面具有潜力。Ma等^[34]基于最优VOI_{10 mm}构建的MRI列线图预测MVI表现优异，选取适宜的瘤内联合瘤周区域能显著提高对MVI的预测效能。

Ki-67高表达是ICC患者预后不良的标志^[35-36]。Qian等^[37]将乙肝病毒与MRI强化模式、动脉期环形强化这2个影像学征象结合，再结合T₁WI、增强扫描门静脉期和延迟期的影像组学评分构建的模型，能有效区分Ki-67低表达(≤25%)及高表达(> 25%)。Peng等^[38]研究发现，超声影像组学也可无创地预测ICC的MVI状态，并区分Ki-67低表达(≤10%)及高表达(> 10%)。

2.4 影像组学对ICC患者术后复发的预测

ICC是高度侵袭性肿瘤，根治性手术切除是ICC患者最有效的延长无瘤生存时间的治疗方法，但术后5年总生存率仅15%~40%^[39-40]。ICC患者生存率低的主要原因是高复发率，若能术前预测肿瘤复发，将有助于制订临床辅助治疗策略、术后监测和管理。早期复发的患者往往预后更差，研究表明，早期复发的肿块型ICC患者术后辅助肝动脉化疗栓塞或化疗有较高的生存率^[41]，因此准确诊断早期复发对治疗策略至关重要。

Zhao等^[42]研究发现，包含增强模式、血管内皮生长因子受体和影像组学特征的联合模型对预测早期复发有较好性能，可为肿块型ICC患者的个性化治疗提供帮助。Liang等^[43]建立了一个结合影像组学特征和临床分期的列线图，可用于术前预测部分肝切除术后ICC的早期复发。Xu等^[44]通过提取肿瘤内和瘤周组学特征，建立了多个诊断模型，发现使用瘤内和瘤周影像组学特征构建的模型对ICC的早期和晚期复发预测性能最佳。

2.5 影像组学对ICC患者生存预后的预测

影像组学可客观精确预测患者预后，基于CT、MRI的影像组学可有效预测HCC对肝动脉化疗栓塞的治疗反应^[45-46]。张加辉等^[47]筛选提取了MRI增强扫描平衡期的肿瘤病灶影像组学特征，并加入临床危险因素行多因素Cox回归模型分析，得出纹理特征中cluster prominence、uniformity是影响肿块型ICC和混合型HCC患者术后总生存期的独立危险因素。Tang等^[48]构建并验证了一个基于术前CT增强扫描纹理分析综合的影像组学列线图，用于预测ICC的总生存期，其能识别从肝切除术中获得很小生存获益的高危患者。Chu等^[49]也构建了一个经过内部验证的影像组学模型，其能够在术前预测ICC患者的无效切除。倪婧等^[50]通过提取CT增强扫描动脉期及静脉期图像的影像组学特征，结合临床危险因素构建的联合模型可有效预测ICC患者术后生存状态。这些研究表明影像组学在ICC患者的生存分析中具有极高的应用价值，有助于高效地进行临床决策。

3 ICC影像组学相关的技术方法 3.1 ROI分割

影像组学技术应用的重要前提就是对病灶ROI的精准分割，其是提取稳定性特征的基础，对整个影像组学流程至关重要。ICC作为高度侵袭性肿瘤，边界常难分辨，目前尚无具体针对导管周浸润型和导管内乳头型ICC的分割方式，而现阶段对ICC的ROI分割多由影像科医师手工分割，这种分割方式可较好地描绘肿瘤结构，但存在主观差异且耗时耗力。而Zhang等^[26]认为，通过多期相CT图像进行ROI分割，相比仅分割单期相CT图像，能提高分割精度，提高肿瘤区域对预测淋巴结转移的作用。选取多期相与多序列图像进行分割ROI，可提高分割精度，并为后续研究提供更有价值的信息。此外，超声影像组学研究选取ICC最大横截面分割肿瘤ROI^[17]，CT、MRI及PET-CT常逐层分割获取VOI，VOI能更好地反映肿瘤的体积、空间分布等特征。

自动分割算法在影像组学的研究中尚不成熟，而半自动分割算法不仅可减少人工干预，还可提高分割精度及稳定性。Jiang等^[33]通过区域生长算法半自动分割PET-CT图像上的ICC病灶；周子东等^[18]则是利用阈值法半自动分割。此外，Liu等^[51]提出了一种新颖的半分割预处理(Semi-SP)方法分割肿块型ICC/HCC的ROI，即先通过放射科医师定位肿瘤病灶的边界，后选择病灶的最大半径作为正方形框的长度来分割ROI，结果显示Semi-SP分割方法比直接分割具有更高的模型性能。ROI分割方法的选择会对后续研究产生不同影响，因此可通过比较不同的分割方式获得更精确的ROI，从而提高影像组学模型的稳定性，使其更适用于临床研究。

3.2 特征提取与筛选

影像组学特征主要包括形态学特征、一阶特征、纹理特征，以及基于滤波和变换的特征。各类特征反映了不同的影像信息。目前，ICC影像组学研究中都提取了多类特征再进行筛选，部分研究在特征筛选前通过观察者一致性评价对人工分割ROI中提取的特征一致性进行评估^{[15, 25, 27, 31-32, 34, 37, 42]}，以确保特征的稳定性，并多通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法筛选最优影像组学特征。这表明LASSO对高通量的影像组学特征集具有适用性，有助于去除冗余和无关的特征，提高模型的泛化能力和解释性。值得注意的是，在分析ICC的淋巴结转移、MVI等预后指标的多项研究中筛选到的最优影像组学特征多是小波特征^{[26, 31, 38]}，这或许说明小波特征具有重要的预测价值，能在一定程度上反映肿瘤的异质性。

3.3 模型构建与验证

目前ICC影像组学模型研究中，通常将患者按照诊断时间顺序或一定比例分为训练组与验证组，通过训练组构建模型，并在验证组对模型进行验证。在样本量较小的研究中，有学者采用留一法交叉验证来评估模型对ICC早期复发的预测性能^[42]。而经过独立外部验证得到的模型可信度通常更高，更具备临床转化的潜力。但目前仅有少量针对ICC的影像组学研究在独立的外部测试集进行了模型验证^{[26, 32, 37, 52]}。由于影像数据通常涉及隐私问题和技术要求，因此许多研究往往仅依赖于内部数据集，难以获得额外的外部验证数据集。同样，使用外部验证集时还需考虑不同数据集间的分布差异和特征变化，以确保模型在新的数据集仍具有良好的性能。

4 深度学习在ICC中的应用

深度学习应用于医学影像图像识别领域，相较于影像组学，能提高流程的智能化程度，改善特征提取的过程和结果，在ICC病变识别、性质判断上也取得了较多成果。Gao等^[52]构建了基于动态增强MRI的卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)模型预测ICC患者的MVI，并在68例患者的外部验证组中得到验证(AUC为0.888)。Wakiya等^[53]发现，基于CT图像的CNN模型对术后早期复发有较高的预测性能。在ICC病灶诊断上，Hamm等^[54]开发了基于CNN的深度学习系统，该系统可在多序列MRI上对包括ICC在内的常见肝脏病变进行诊断。雷磊等^[55]通过将不同时相的MRI图像进行配准融合，以快速区域CNN为主要方法，对HCC和ICC的MRI增强扫描图像进行病灶范围识别和性质分类，整体准确率为93.5%。Liu等^[51]开发了一个基于T₂WI图像的残差网络模型，其对肿块型ICC的分类诊断准确率为92.26%，AUC为0.968，敏感度为86.21%，特异度为94.70%，诊断效能极高。然而，目前的研究还存在一些限制，由于ICC的异质性和复杂性，建立准确的深度学习模型仍面临挑战，还需进一步的研究和探索，以验证和优化这些方法的准确性和可靠性。

5 小结与展望

现阶段国内外研究已表明，影像组学可挖掘影像图像与肿瘤内部异质性关系，其在ICC鉴别诊断、淋巴结转移、分子分型、复发和预后预测等方面有重要意义。但基于ICC的影像组学研究应用于临床诊疗还存在以下问题：①由于无法准确勾画导管周浸润型和导管内乳头型ICC病灶ROI，目前大部分研究仅纳入了肿块型ICC，其研究结果无法完全代表ICC的整体情况。②影像组学结果受不同扫描方式和人工勾画的影响会产生误差，影像组学特征提取和建模方法的差异会影响模型可重复性，需进一步规范流程和标准化。因此，需行前瞻性的多中心研究，以实现模型验证和共享，并将影像组学应用于临床实践。

未来影像组学在ICC诊疗的研究可能有以下热点方向：①有研究发现瘤周区域可能与肿瘤潜在病理生理过程相关，结合瘤周区域的影像组学模型能有效预测ICC复发、淋巴结转移及MVI^{[27, 34, 44]}，可进一步研究瘤周组学在ICC其他方面的预测能力，且可通过系统性地评价不同瘤周范围，确定最佳瘤周距离，以此构建更准确的模型辅助制订临床治疗方案。②深度学习的应用能克服传统影像组学在特征提取、数据量不足方面的不足，提高模型的准确性^[9-10]。今后可通过深入探讨深度学习在ICC领域的应用，提高研究的客观性与可靠性。③目前尚无研究将ICC影像组学与病理、基因、代谢组学等多组学结合，未来可通过跨学科结合改善单一影像组学研究的局限性，有效地辅助临床诊疗。

总之，影像组学对ICC诊疗有很大的临床意义，可用于肿瘤鉴别诊断、分子分型预测及预后评估等方面，辅助个体化诊疗。