输卵管性异常是引起女性不孕症的首要原因，占30%~35%^[1]。输卵管性不孕症是指由于各种原因导致输卵管炎性改变发生不通或功能障碍导致精子和卵子不能正常结合，从而引起的不孕^[2-3]。目前治疗该病的主要方法有X线下介入再通术、手术治疗或中西医结合治疗^[4-5]。前期研究表明，在介入再通术中应用几丁糖-丹参混合液，对治疗输卵管性不孕症有较好的效果，但该方法有辐射且治疗后需较长时间隔断才能备孕^[6-7]。本研究尝试将无创、无辐射的子宫输卵管超声造影^[8-10]与几丁糖-丹参混合液结合，探讨其在治疗输卵管性不孕症中的临床价值。

选取2018年6月至2019年10月因不孕症来我院就诊并接受经阴道四维子宫输卵管超声造影(TVS 4D-HyCoSy)检查的女性患者70例。根据其主观意愿分为对照组、实验组各35例，其中实验组根据输卵管阻塞部位分为近端组(2例)与远端组(33例)。入选标准：①育龄期妇女，年龄22~35岁；②输卵管造影显示有阻塞，包括近端间质部阻塞及远端阻塞(输卵管伞端和/或盆腔粘连等)。排除标准：①生殖器、盆腔感染急性期，先天性生理缺陷或畸形、遗传因素、内分泌或免疫因素所致不孕；②男方生殖系统功能异常；③对药物过敏；④研究期间采用其他助孕方法或资料不全者；⑤因输卵管积水导致输卵管远端阻塞者；⑥单侧输卵管通畅者。所有研究对象均签署知情同意书。

采用GE Voluson E8彩色超声诊断仪，配备经阴道三维探头(型号RIC5-9-D)及编码对比成像软件，超声造影机械指数0.12~0.18，频率5.0~9.0 MHz，扇扫角度0°~179°。试剂：医用SonoVue(Bracco公司，批准文号：国药准字J20180005)；医用几丁糖(上海其胜生物制剂有限公司，批准文号：国械注准20143642114)；丹参注射液(正大青春宝药业有限公司，批准文号：国药准字Z33020177)。

取医用几丁糖2 mL及丹参注射液10 mL混匀，加入适量合成或半合成高分子助悬剂(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮)，于35~40 ℃水浴振荡30~60 min，充分混匀，形成稳定的混悬状态。加入5%碳酸氢钠溶液，调节为pH 7.5~7.8的混合物。

检查前患者排空膀胱，取截石位，消毒、铺巾，暴露宫颈，插入12号双腔导管，导管外腔注入生理盐水1.5~2.0 mL。常规经阴道二维超声先观察子宫、卵巢及盆腔的整体情况；然后将探头旋转90°，置于子宫横切面水平，显示双侧宫角及宫旁组织，选取合适的三维成像初始平面，保持探头不动，将取样框的宽度尽可能放大囊括感兴趣区域；启动四维造影模式经导管匀速推注造影液，造影液在宫腔显影时，动态观察造影剂在输卵管流动及伞端的溢出情况，存储动态图像；然后切换至静态三维造影模式，存储1~2幅静态图像，在2种对比成像模式下观察卵巢周边造影剂包绕及盆腔分布情况并留取动态图。实验组在造影后继续经导管推注20 mL几丁糖-丹参混合液，观察宫腔病变，追踪宫角、输卵管液体流动，进一步验证输卵管是否通畅，并起到冲刷输卵管的作用；对照组仅推注生理盐水。

输卵管通畅度的评分因素及评分标准见表 1。所有操作均由同一医师完成。输卵管通畅性的评判标准：①输卵管通畅，可见输卵管全程显示、呈连续条带状高增强，管腔内可见造影剂持续快速流动，伞端见造影剂溢出，部分患者卵巢周围可见环状增强(图 1)，子宫直肠窝见含造影剂液体或原液体量增加。盆腔造影剂弥散均匀。4D-HyCoSy重建后示宫腔充盈良好，输卵管全程显示且走行较自然(图 2)。造影剂推注无阻力，未见造影剂反流，患者无明显不适。②输卵管阻塞，输卵管近端阻塞者，近子宫角部输卵管未显示或部分显示，远端输卵管不显示；远端阻塞者输卵管近端大部分显示，但远端扩张呈囊状或串珠状，伞端无造影剂溢出，宫腔造影剂均充盈饱满，三维重建后仅见宫腔及部分输卵管显示(图 3~7)。造影剂推注阻力大，并见明显造影剂反流；或输卵管远段可见显影，但因伞端粘连及盆腔粘连导致造影剂延迟溢出。

表 1

表 1 输卵管通畅度评分因素及评分标准

表 1 输卵管通畅度评分因素及评分标准 评分因素 通畅 通而不畅 阻塞 子宫输卵管超声造影实时动态显示卵巢周边造影剂的包绕情况[11] 卵巢周边造影剂呈环状强回声弥散(0分) 卵巢周边造影剂呈半环状或不连续弧状强回声弥散(1分) 卵巢周边未见造影剂弥散(2分) 患者疼痛度评估[12](VAS评分) 不存在疼痛(0分)，轻度疼痛(1~4分) 中度疼痛(5~7分) 重度疼痛(8~10分) 推注手感知阻力及反流程度 推注造影剂无阻力、无反流(0分) 推注造影剂有阻力、少量反流(1分) 推注造影剂阻力大、明显反流(2分) 注：评分标准，Ⅰ级，0~4分为通畅；Ⅱ级，5~9分为通而不畅；Ⅲ级，10~14分为阻塞。

图 1

图 1 女，28岁，造影术中二维实时动态输卵管全程显示且呈连续条带状高增强，卵巢周围可见环状增强  图 2  女，24岁，造影术后三维成像示宫腔充盈良好，输卵管全程显示且走行较自然  图 3  女，33岁，双侧输卵管近端阻塞，三维成像示近子宫角部输卵管未显示或部分显示，远端输卵管不显示(箭头)  图 4  女，32岁，双侧输卵管远端阻塞，三维重建后输卵管近端大部分显示，但远端扩张呈串珠状(箭头)  图 5  女，29岁，左侧输卵管通畅，右侧输卵管近端阻塞，三维重建后左侧输卵管全程显示且走行较自然，右侧近子宫角部输卵管未显示或部分显示，远端输卵管不显示(箭头)  图 6  女，26岁，左侧输卵管远端阻塞，右侧输卵管近端阻塞，左侧输卵管近端大部分显示，但远端扩张呈串珠状(箭头)，右侧近子宫角部输卵管未显示或部分显示，远端输卵管不显示  图 7  女，28岁，左侧输卵管近端阻塞，右侧输卵管通畅，三维重建后左侧近子宫角部输卵管未显示或部分显示(箭头)，远端输卵管不显示，右侧输卵管全程显示且走行较自然(Right，右；Left，左)

实验组在月经干净后第3~4天行TVS 4D-HyCoSy联合几丁糖-丹参混合液灌注，以6个月为1个周期，均未采用其他助孕措施，首次造影后对输卵管的通畅情况进行评分。对照组未行干预治疗。从第7个月开始随访1个月内的宫内妊娠率，对未受孕者，再次行TVS 4D-HyCoSy并对输卵管通畅度再次评分，与首次造影后的评分进行比较，评分结果降低并降级视为几丁糖-丹参混合液灌注干预治疗有效。

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，多组样本的均数比较采用方差分析，两样本均数的比较行t检验；两样本率的比较行四格表资料χ²检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

表 2

表 2 3组患者一般临床资料比较(x±s)

表 2 3组患者一般临床资料比较(x±s) 组别 例数 年龄(岁) 身高(m) 体质量(kg) 体质量指数(kg/m2) 对照组 35 27.75±4.56 1.59±0.05 58.69±9.72 24.48±4.75 近端阻塞组 2 30.86±4.74 1.58±0.04 59.00±10.27 23.89±4.88 远端阻塞组 33 29.89±4.08 1.57±0.06 59.54±13.29 23.79±4.86 P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

3组年龄、身高、体质量、体质量指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

实验组35例，受孕14例，均为远端阻塞组，未受孕21例，受孕率为40.0%；对照组共35例，受孕4例，未受孕31例，受孕率为11.4%，实验组受孕率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ²=7.479，P=0.006)。35例实验组中，远端阻塞组33例，近端阻塞组2例，远端组的宫内受孕率为42.4%(14/33)，近端组为0(0/2)。

实验组未受孕21例，6个月后评分显示有效降级者14例，评分显示无效者7例，有效率为66.7%(图 8)。

图 8

图 8 实验组21例未受孕者2次造影评分曲线对照图

目前临床上对输卵管性不孕症的治疗各有局限，腹腔镜诊疗的创伤大且价格昂贵^[13]，X线下介入再通术的放射性损害对医师及患者均有潜在风险。TVS 4D-HyCoSy联合几丁糖-丹参混合液灌注对输卵管性不孕症的干预治疗目前国内外尚未有报道。本研究将无创、无辐射的输卵管超声造影与几丁糖-丹参混合液结合，在造影剂显像输卵管全程的同时，诊断阻塞部位，然后在第2次成像通水过程中注入几丁糖-丹参混合液进行治疗，达到输卵管性不孕症的诊疗一体化，操作方便且节省时间。治疗后6个月结果显示，实验组宫内受孕率明显高于对照组(P < 0.05)，实验组未受孕者第2次评分显示有效降级率为66.7%(14/21)，表明应用子宫输卵管超声造影联合几丁糖-丹参混合液灌注有助于改善输卵管通畅情况并提高受孕率。本研究实验组受孕率达40.0%，原因可能是实验组包括了因输卵管伞端粘连、盆腔粘连通而不畅的患者，这部分患者输卵管远端并未完全阻塞。丹参可活血化瘀、止痛调经，能通过提高纤溶酶活性有效抑制血栓形成，预防局部粘连；几丁糖是一种无毒、无抗原性、组织相容性良好、体内可降解吸收的聚氨基葡萄糖，其通过润滑及生物屏障作用阻止粘连的发生；当两者以一定的比例混合后，可作为一种具有活血化瘀、预防粘连、抑菌抗感染等功效的灌洗液^[14]，不仅有冲洗的作用^[15]，而且具有消炎抑菌抗粘连的功效，有助于输卵管远端通畅，提高患者受孕率。有报道介入再通术联合几丁糖-丹参混合液的受孕率为44.8%~55.8%^[6]，本研究受孕率为40.0%，分析其原因可能为：①介入再通术主要针对近端阻塞者，且对阻塞部分进行了机械性再通，而本研究灌注混合液前未对输卵管阻塞处进行干预，所以药物无法充分作用于病变部位，对效果有一定影响；②之前研究的随访时间为12个月，而本研究仅随访6个月，因此结果有偏倚。

另外，本研究还显示，根据宫内受孕率和输卵管通畅度的评分标准来看，几丁糖-丹参混合液灌注治疗对近端阻塞的研究者均无效。有研究者利用选择性输卵管造影及输卵管再通术联合几丁糖-丹参混合液灌注方法治疗近端阻塞输卵管不孕症患者，结果发现输卵管再闭塞率降低，宫内妊娠率明显提高^[6]。这是因为近端阻塞基本属于机械性梗阻，需借助局部冲洗用药及导丝的扩张，来分离输卵管内粘连阻塞，再加上液体静压的推动和支撑作用，使输卵管复通并得到巩固。但本研究仅利用几丁糖-丹参混合液灌注冲洗，并未借助外力，故理论上很难使近端阻塞者复通。但几丁糖-丹参灌洗液干预治疗对远端阻塞者的效果较明显，为42.4%(14/33)，输卵管远端阻塞大多数是由于盆腔炎性疾病损害输卵管上皮细胞，进而破坏输卵管内膜，形成瘢痕，造成阻塞或输卵管周围粘连，而灌注几丁糖-丹参混合液后不仅能保护输卵管上皮细胞，还可防止组织间粘连，重塑输卵管的再通。

本研究不足之处：①几丁糖-丹参混合液的药理尚不十分明确，仍需进一步进行药理试验明确其各种作用机制。②样本量小，随访时间短，结果可能存在偏倚，未来研究中仍需进一步扩大样本量和延长随访时间，使结果更具说服力。③对照组仅推注生理盐水，无其他药物治疗组作为对照，今后研究中，将增加其他治疗对照组，比较几丁糖-丹参混合液和其他药物的疗效，从而体现几丁糖-丹参混合液在治疗输卵管阻塞性不孕症上的价值。

综上所述，TVS 4D-HyCoSy联合几丁糖-丹参混合液灌注治疗对远端阻塞的输卵管性不孕症有一定临床效果，有助于提高宫内妊娠率、改善输卵管阻塞情况。