肿瘤血管生成作为肿瘤的生物学行为标志之一，在肿瘤发生、发展、浸润及转移中起重要作用^[1-2]。目前，肿瘤血管生成的定量研究方法主要是微血管密度(microvessel density，MVD)。研究^[3]表明，动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)不仅能反映肿瘤血管数量，同时还能评价肿瘤血管渗透性等特点，成为肿瘤影像领域研究的热点，现综述如下。

1 肿瘤血管生成定量研究方法概述

Folkman^[4]于1971年首次提出肿瘤生长依赖血管生成学说，研究表明，当肿瘤体积＞2 mm³时，其进一步生长主要依赖新生血管的生成。肿瘤细胞通过多种信号转导通路靶向调节内皮细胞的配体受体，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导血管生成^[5]。新生肿瘤血管在结构和功能上具有高度异型性，通常表现为MVD、渗透性增加等^{[2, 6]}。

1.1 组织学检查

MVD是目前反映肿瘤血管生成的“金标准”，而VEGF是最直接参与诱导肿瘤血管生成的因子之一。但组织学研究有其局限性，且为有创检查，其正确性依赖于组织取材是否准确，且无法对肿瘤血管生成活性进行功能评估。

1.2 DCE-MRI

DCE-MRI的概念于20世纪80年代中期被提出，应用动态成像参数追踪对比剂分子随时间从血管内间隙渗漏到血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space，EES)的过程，旨在通过对比剂分子引起的信号改变评估组织灌注及毛细血管通透性^[7]。高时间分辨力和足够长的采集时间能同时显示灌注及通透性，可用于全身组织血管的研究^[8]。DCE-MRI可无创、整体、全面反映肿瘤血管生成，同时实现功能评估。现阶段用于DCE-MRI数据分析的方法主要包括半定量和定量2种。半定量分析通过量化TIC，获得达峰时间、最大增强率、平均通过时间等参数，对组织的强化特点进行描述，但其半定量参数包含了血流动力学、血管通透性和EES容量的综合信息，不能区分不同因素的作用，同时易受参数设置、组织T₁时间变化及患者状态影响，限制了其进一步发展^[8]。定量分析基于药代动力学模型，目前最常用的DCE-MRI药代动力学模型为Tofts模型，Tofts等^[9-10]提出了一套标准化的测量方法，其参数包括容量转移常数K_trans(the influx volume transfer constant)、返流速率常数k_ep(the efflux rate constant)、血管外细胞外容积分数v_e(the relative extravascular extracellular space)，k_ep=K_trans/v_e。其中，K_trans也是美国国家癌症研究院^[8]推荐的DCE-MRI研究的主要指标，而Tofts^[11]认为v_e常受病变周围水肿的影响而不稳定。定量分析可减少外源性干扰因素，计算更准确，是当前基础研究及临床应用的热点。国内外学者^[12-13]对乳腺癌研究显示，定量参数K_trans和k_ep值与MVD、VEGF表达密切相关，证实K_trans和k_ep可反映肿瘤的血管生成。Yeo等^[14]对直肠癌的初步研究结果表明，K_trans值较高的区域k_ep值与MVD有很好的相关性，相比于K_trans值，k_ep值不受血流灌注影响，结果更准确。Liu等^[15]对胰腺导管腺癌进行研究显示，K_trans值与VEGF表达有相关性。

2 定量DCE-MRI在不同部位肿瘤治疗前精准定性诊断的研究

定量DCE-MRI在肿瘤病灶检出、良恶性病变的鉴别、临床及常规影像易误诊病变的鉴别、肿瘤分级等方面有重要价值。

2.1 乳腺

K_trans和k_ep对乳腺良恶性病变的鉴别诊断有重要价值，且诊断效能较高^{[13, 16]}。

2.2 前列腺

前列腺癌区K_trans和k_ep值均高于非癌区(均P < 0.05)，有助于前列腺癌病灶的检出，包括常规前列腺MRI检出率较低的中央腺体癌症的诊断^[17]。前列腺癌定量参数K_trans与Gleason评分相关，高级别前列腺癌灶比低级别癌灶K_trans值高(P=0.035)，可实现前列腺癌侵袭性的评估^[18]。

2.3 中枢神经系统

研究^[19]表明，胶质母细胞瘤瘤周区域K_trans、k_ep及v_e值均高于脑转移瘤瘤周区域(P < 0.05)，可准确评估胶质母细胞瘤与脑转移瘤实性部分及瘤周区域的血-脑脊液屏障破坏的程度，在2种肿瘤生物学特性评估及鉴别诊断中具有重要临床价值。Zhang等^[20]对不同级别胶质瘤的研究表明，K_trans值随胶质瘤级别的升高而升高，提示对比剂毛细血管渗透率增加，v_e值亦随之升高，提示功能性EES增大；定量参数K_trans和v_e不仅能有效鉴别高级别(Ⅲ~Ⅳ级)与低级别(Ⅰ~Ⅱ级)胶质瘤(P < 0.001)，且可区别Ⅱ~Ⅲ级胶质瘤(PK_trans=0.016，Pv_e=0.033)。

3 定量DCE-MRI在肿瘤治疗疗效监测及预后评价中的研究

定量DCE-MRI在肿瘤放化疗疗效监测、肿瘤新生血管靶向治疗药物疗效监测、预后评价等方面有独特优势。

3.1 疗效监测

DCE-MRI预测局部进展期直肠癌新辅助放化疗疗效具有一定价值^[21-22]。K_trans值预测价值最大，高K_trans值的进展期直肠癌的放化疗疗效优于低K_trans值。童彤等^[21]研究结果显示，新辅助放化疗前，术后病理完全缓解(PCR)组与非PCR组的K_trans值分别为(1.25±0.56)/min、(0.46±0.39)/min，差异有统计学意义，放化疗前K_trans值预测疗效为PCR组的ROC曲线下面积为0.837，以K_trans值为0.66/min鉴别PCR和非PCR组，预测疗效为PCR组的敏感度、特异度分别为75.0%、96.2%。Kim等^[23]对直肠癌的研究结果显示，放化疗后K_trans值显著下降与良好的治疗反应(肿瘤分期下降)相关。国内外学者^[24-26]在定量DCE-MRI对肿瘤新生血管靶向治疗药物疗效评估方面开展广泛研究。多项研究^{[25, 27]}报道将K_trans作为临床及临床前期评估肿瘤VEGF受体(VEGFR)分子靶向治疗疗效的指标。O’Connor等^[28]在2007年综合学者们的研究结果，介绍了DCE-MRI评估肿瘤新生血管靶向治疗药物的疗效。

3.2 预后评价

研究^[29-30]显示，乳腺癌DCE-MRI定量参数与预后因子相关，K_trans、k_ep值越高或v_e值越低的肿瘤，组织级别越高，预后越差。原发乳腺癌新辅助化疗2周后K_trans值与无病生存期及总生存期明显相关(P=0.048，0.043)^[31]。Andersen等^[32]研究DCE-MRI定量参数对局部进展期宫颈癌的预后意义，结果显示K_trans值与无进展生存期和局部控制呈明显正相关(P < 0.05)，放疗前K_trans值越高，无进展生存期和局部控制时间越长，同时多因素分析显示，K_trans值可作为宫颈癌局部控制的独立预后因子。儿童骨肉瘤新辅助化疗前DCE-MRI定量参数△v_e[△v_e=v_e(outer)-v_e(inner)]与无事件生存期(P=0.02)与总生存期(P=0.03)密切相关^[33]。

4 定量DCE-MRI面临的挑战

定量DCE-MRI虽在肿瘤疾病的研究中应用广泛，但其尚存在诸多问题需进一步完善：①药代动力学模型的恰当选择。如在脑肿瘤DCE-MRI中，当血-脑脊液屏障未受损时，单参数的单区域摄取模型并不适用^[7]。②T₁值计算的准确性、动脉输入函数的确定及准确性均会影响最终的定量分析结果。③扫描最佳时机的把握。如在监测和评价肿瘤治疗反应最佳时机方面尚未达成共识。④DCE-MRI主要技术限制与图像质量相关。如非自主运动伪影(呼吸、心跳)可能导致图像失真及空间分辨力与时间分辨力的权衡。⑤成像技术与数据后处理缺乏标准，限制了不同医疗中心间的交流合作。

5 总结与展望

定量DCE-MRI通过反映肿瘤血管生成的功能特征，在全身各系统肿瘤的诊断、疗效监测及预后评价等方面应用前景广阔。但尚需进一步研究制订技术相关规范、标准、共识，开展多中心研究，以促进和推广临床转化应用。同时，将DCE-MRI与其他影像技术，如CT、PET等相融合，建立影像数据库，进行影像组学研究，可实现肿瘤异质性的评估。