肺癌作为世界范围内癌症相关性死亡的主要病因, 因缺乏早期检测和精确诊断, 其5年生存率仅为19%^[1]。肺癌中主要组织病理类型是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC), 约占85%^[2], 其5年生存率仅为21%^[3]。影像学方法在肺癌诊断、评估分期、疗效监测等方面具有一定价值, 但常规影像学方法尚不能完全揭示肺癌的生物学特性等信息。随着医学设备及影像技术的迅速发展和精准医疗的提出, 通过计算机软件和自动化的高通量方式从医学影像图像数据中提取更多病变定量特征信息而形成的影像组学逐渐被放射学医师熟知^[4]。影像组学技术作为一种定量评价疾病的方法, 通过多个组学特征来分析肿瘤影像特征与生物学行为之间的相关性, 构建病变诊断、评价分级及分期、疗效监测及预测预后等模型, 为临床诊疗提供决策依据^[5]。本文就影像组学在肺癌应用中的研究进展进行综述。

1 影像组学简述

影像组学在2012年首次由Lambin等^[6]正式提出, 其重点是从医学图像中分离病灶和提取病变的定量组学特征, 提供更详细的量化肿瘤表型的特征, 有效转换医学图像进入高维可利用特征空间, 从而更全面定量反映病变的生物学特性和肿瘤异质性, 以帮助临床进行疾病诊断和制订治疗决策^[7]。美国国家癌症研究所将影像组学的流程分为图像采集、图像分割、特征提取、模型构建4个板块^[8]。

1.1 图像采集

影像组学中肺癌数字化图像主要来源于CT、MRI、PET等, 因CT检查具有较高的密度分辨力, 常作为肺癌的首选检查方式, 其可清晰显示肺癌的形态学特征, 肺癌影像组学分析研究时亦采用CT检查采集图像。

1.2 图像分割

图像分割即将病灶ROI从正常组织中进行分离形成容积感兴趣区(volume of interest, VOI); 目前常用的图像分割方法包括人工法、半自动法及全自动法等3种方法^[9]。图像分割通常选取病灶横断轴位图像进行逐层勾画病灶ROI, 最终通过二维ROI勾画生成三维VOI用于特征提取。

1.3 特征提取

影像特征提取作为影像组学分析中至关重要的步骤和核心技术, 将反映病灶生物学特性和肿瘤异质性的重要特征进行适当提取。主要特征包括形状、强度、纹理及小波等^[10], 各影像特征又包含众多详细特征指标, 不同指标特征反映病灶内部的不同信息。

1.4 模型构建

运用计算机学习的方式将病灶分割之后提取的特征进行数据分析和模型构建, 从而反映病变信息, 对病变进行预测。影像组学数据包含用于实验测试的训练集和用于验证模型的验证集。目前常用的影像组学模型包括Logistic回归模型、支持向量机、随机森林、聚类分析和人工神经网络等^[11], 其中Logistic回归模型具有简单、可操作性强的特点, 在临床中得到广泛应用。

2 影像组学在肺癌中的应用 2.1 影像组学在良恶性肺结节鉴别中的应用

肺结节是CT检查常见的阳性结果, 影像组学构建的预测模型可帮助影像和临床医师鉴别肺结节的性质。Nishino等^[12]对290例表现为肺内孤立性结节的肺腺癌与肉芽肿患者进行影像组学研究, 通过在二维轴位CT图像上手动分割肺结节, 并从结节代表性单个最大轴位面积中提取12个影像特征, 以及单独使用结节周围特征、结节内部特征、联合使用结节周围和内部特征评价影像特征是否能够区分腺癌和肉芽肿; 结果表明结节周围影像特征鉴别腺癌与肉芽肿的曲线下面积(area under curve, AUC)为0.74, 结节内部影像特征的AUC为0.75, 联合结节周围和内部特征的AUC为0.80, 证明结节内部特征联合结节周围特征在区分腺癌和肉芽肿中具有较高的诊断价值, 同时表明结节周围特征对预测结节良恶性的重要性, 并实现了高精度鉴别良恶性结节的目标。Chen等^[13]通过72例75个肺结节CT平扫图像上提取的750个影像特征鉴别肺结节良恶性, 并引入4-特征影像组学标记法评价结节性质, 结果发现76个特征在良性、恶性之间存在差异, 4-特征影像组学标记法鉴别肺结节良恶性的准确率为84.00%, 敏感度为92.85%, 特异度为72.73%。总之, 基于影像组学特征的分类方法在肺结节的良恶性鉴别中, 具有很好的准确性和很高的临床应用潜能。

2.2 影像组学在肺癌病理学分型中的应用

影像组学可将特征算法应用于医学影像数据, 无创地量化肿瘤表型特征。Wu等^[14] 对350例肺癌的影像特征与肿瘤组织病理学亚型腺癌及鳞状细胞癌(简称鳞癌)之间的相关性进行研究, 在CT图像上分割肿瘤VOI并提取440个特征, 通过肿瘤的形状和大小、强度和纹理等特征量化医学图像上的肿瘤表型, 同时采用单变量法分析评估每个影像特征与肺癌亚型的相关性, 并对24种特征选取方法和3种组织学预测分类法进行多变量分析; 结果显示53个肺癌组学特征与组织亚型存在显著相关性, 结合小波特征分析可精确地预测肿瘤组织学亚型, 且基于影像组学的多变量分类器独立验证了组织学亚型的预测。Zhu等^[15]对129例NSCLC患者采用影像组学方法鉴别鳞癌和腺癌, 对肿瘤区域分割并提取485个特征, 通过LASSO回归模型选择关键特征; 结果表明5个定量特征被用来构建肺癌组织学亚型分类的影像特征, 在训练组中影像特征鉴别腺癌与鳞癌的AUC为0.905、敏感度83.0%、特异度92.9%, 在验证组中组学特征鉴别腺癌与鳞癌的AUC为0.893、敏感度82.8%、特异度90.0%。通过对肺癌进行影像组学分析, 构建出鉴别腺癌与鳞癌的影像特征诊断因子, NSCLC患者将从提取的影像定量特征中获益。

2.3 影像组学在肺癌基因表达中的应用

影像组学具有反映病变生物学行为的多个定量特征, 可对病变的基因表型和突变情况进行预测。Zhang等^[16]利用定量影像组学标志物和临床变量预测NSCLC表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变状态, 对180例NSCLC患者提取反映肿瘤异质性和表型的485个定量特征, 利用基于多变量Logistic模型预测EGFR突变状态; 结果发现影像组学特征具有预测肺癌EGFR突变状态的潜能, 训练组的AUC为0.861 8, 验证组为0.872 5, 且影像特征预测肺癌是否存在EGFR突变的价值显著优于单独使用临床变量模型。Liu等^[17]对手术切除的298例周围型肺腺癌采用CT组学特征预测EGFR突变状态, 从每个肿瘤分割体积中提取219个定量三维特征及其中59个独立特征; 结果表明11个影像特征在EGFR突变体组和野生型组间差异有统计学意义, 且临床模型结合影像特征可显著提高预测肺腺癌EGFR突变状态的价值, 提示基于CT的影像特征可提供关于肺腺癌肿瘤表型的有价值信息, 为临床预测腺癌EGFR突变提供帮助。Zhou等^[18]对110例经手术组织病理学证实的肺癌CT特征与Ki-67增殖指数间关系进行研究, 从术前胸部CT增强扫描图像中提取每个肿瘤的影像特征, 结果发现Ki-67的高表达在男性和有吸烟史的患者中更常见, 且12个影像特征与Ki-67状态显著相关, 表明基于CT增强扫描的影像特征可作为肺癌患者Ki-67状态的无创预测因子。可见, 在肺癌的基因表型、突变等方面, 运用影像组学特征进行预测分析, 可帮助临床进行更恰当的治疗决策。

2.4 影像组学在肺癌分期中的应用

肿瘤准确分期对临床决策治疗至关重要, 影像组学通过多个定量特征反映肿瘤异质性, 帮助临床准确分期。何兰等^[19]对657例NSCLC病灶最大层面进行肿瘤分割, 提取病灶的影像特征并建立了影像组学的标签, 运用组学特征和临床信息资料构建Logistic回归模型; 结果发现影像组学标签在鉴别NSCLC术后病理分期中具有很好的价值, 验证集与训练集的AUC分别为0.715和0.724, 训练集中预测模型鉴别NSCLC术后病理分期的AUC、敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为0.787、73.4%、72.2%、0.707及0.868, 验证集中预测模型鉴别病理分期的AUC、敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为0.777、91.3%、67.3%、0.607及0.946, 提示通过影像特征和临床变量构建的组学模型对预测NSCLC临床分期具有较高价值。Zhong等^[20]采用CT平扫影像组学特征预测肺癌的隐匿性纵隔淋巴结转移情况, 通过对492例原发肺腺癌进行分割, 并对整个肿瘤体积提取300个量化肿瘤强度、纹理和小波的放射特征, 同时比较基于临床病理和影像特征的多变量Logistic回归模型鉴别纵隔淋巴结是否转移; 结果发现临床变量(性别、肿瘤直径、肿瘤位置)和主要病理亚型是纵隔淋巴结转移的危险因素, 影像组学特征预测纵隔淋巴结转移的AUC为0.972、准确率91.1%、敏感度94.8%、特异度92.0%, 且影像特征在预测肺癌纵隔淋巴结转移状态的临床价值高于临床组织病理学特征。

2.5 影像组学在肺癌预后评估中的应用

肺癌通常采用TNM分期评估患者预后, 但存在评估不准确等限制, 影像组学运用影像特征、临床信息等对肺癌预后进行精确分析预测。Ahmad等^[21]运用影像组学纹理和形状特征预测肺癌患者生存时间, 对315例NSCLC患者提取24个定量影像特征, 结果发现肺癌影像组学特征与生存时间、生存率存在相关性, 定量肺部CT影像特征可作为评价肺癌患者生存的预测指标。Sun等^[22]采用基于影像组学特征的机器学习方法预测NSCLC总生存率, 在CT图像分割肿瘤体积中提取339个影像特征, 通过肿瘤形状和大小、强度和纹理等量化CT图像的肿瘤表型, 并研究了5种特征选择方法和8种机器学习方法在预测总生存率中的性能, 结果发现基于影像组学的机器学习方法和影像特征分析方法可预测NSCLC患者的总生存率。

3 前景与展望

影像组学作为新兴学科在肺癌中的应用处在起步阶段, 存在局限性和挑战:对图像采集要求严格, 需规范化扫描和重建, 图像分割和特征提取要求高精度分割和高时效特征提取, 模型构建需较高可重复性和精确性。

总之, 随着医学和计算机技术的快速发展, 影像组学可提取并分析肺癌的影像定量特征, 并以此反映整个肿瘤异质性, 为临床早期诊断、随访监测、预后评估等提供无创性影像手段和方法, 具有广阔的应用前景。