中国中西医结合影像学杂志   2023, Vol. 21 Issue (3): 227-233
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引用本文
惠俊国, 翁巧优, 刘妍, 高瑞杰, 杨伟斌, 王祖飞, 纪建松. 基于薄层CT的影像组学模型对非小细胞肺癌EGFR DEL19和L858R敏感性突变的预测价值[J]. 中国中西医结合影像学杂志, 2023, 21(3): 227-233. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0512.2023.03.001
HUI Junguo, WENG Qiaoyou, LIU Yan, GAO Ruijie, YANG Weibin, WANG Zufei, JI Jiansong. Application of a thin-section CT-based radiomics model for distinguishing EGFR DEL19 and L858R sensitizing mutation subtypes of non-small cell lung cancer[J]. Chinese Imaging Journal of Integrated Traditional and Western Medicine, 2023, 21(3): 227-233. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0512.2023.03.001
基于薄层CT的影像组学模型对非小细胞肺癌EGFR DEL19和L858R敏感性突变的预测价值[PDF全文]
惠俊国1,2 , 翁巧优1,2 , 刘妍3 , 高瑞杰1,2 , 杨伟斌1,2 , 王祖飞1,2 , 纪建松1,2
1. 温州医科大学附属第五医院/浙江省丽水市中心医院/浙江大学丽水医院放射科, 浙江 丽水 323000;
2. 浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室, 浙江 丽水 323000;
3. 浙江省丽水市中医院放射科, 浙江 丽水 323000
收稿日期: 2022-06-13
基金项目: 浙江省基础公益研究计划项目(LTY21H160002); 浙江省医药卫生科技计划项目(2019KY808, 2021KY1241)
通信作者: 纪建松, Email: jjstcty@sina.com.
摘要：目的: 构建基于术前薄层CT平扫图像的影像组学模型, 探讨该模型对非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR DEL19和L858R敏感性突变的预测价值。方法: 回顾性分析149例EGFR敏感性突变(DEL19突变63例, L858R突变86例)的NSCLC患者治疗前CT平扫图像及临床资料; 将患者按照6∶4的比例分为训练集(104例, 其中DEL19突变44例, L858R突变60例)和验证集(45例, 其中DEL19突变19例, L858R突变26例)。用ITK-SNAP软件手动分割CT平扫图像的高密度病灶, 用A.K.软件提取影像组学特征, 采用最小绝对收缩与选择算子算法(LASSO)进行特征筛选。以多因素logistic回归分析分别建立影像组学模型、临床模型及影像组学特征与临床特征结合的联合模型, 采用ROC曲线及列线图评估各模型预测EGFR DEL19和L858R敏感性突变的效能。结果: 在薄层CT图像中提取396个影像组学特征, 利用LASSO法降维及10倍交叉验证法筛选得到4个纹理参数, 即标准差、集群突出物_角度0_偏移4、相关性_角度0_偏移7、相关性_角度90_偏移4, 根据以上4个参数及其对应系数值计算得到相应影像组学评分, 并将其作为独立特征纳入模型构建。筛选得到3个临床特征(性别、病灶位置、坏死)与突变亚型相关(P < 0.05), 并纳入模型构建。验证集中影像组学模型的AUC为0.698(95%CI 0.543~0.826), 敏感度为73.7%, 特异度为61.5%;联合模型的AUC为0.874(95%CI 0.742~0.954), 敏感度为84.2%, 特异度为88.5%, 显著提高了模型的预测效能, 与影像组学模型相比, 差异有统计学意义(P=0.004)。结论: 基于CT平扫图像构建的影像组学模型可预测NSCLC患者EGFR DEL19和L858R敏感性突变亚型, 结合临床特点, 提高了影像组学模型的诊断效能。基于CT组学的生物标志物可作为区分EGFR DEL19和L858R突变亚型的潜在工具, 具有高度的敏感度、特异度和准确率。
关键词：癌    非小细胞肺    表皮生长因子受体    影像组学    列线图    
Application of a thin-section CT-based radiomics model for distinguishing EGFR DEL19 and L858R sensitizing mutation subtypes of non-small cell lung cancer
HUI Junguo , WENG Qiaoyou , LIU Yan , GAO Ruijie , YANG Weibin , WANG Zufei , JI Jiansong
Department of Radiology of Lishui Municipal Central Hospital, Lishui Hospital of Zhejiang University, Fifth Hospital Affiliated of Wenzhou Medical University, Zhejiang Key Laboratory of Imaging Diagnosis and Interventional Minimally Invasive Research, Lishui 323000, China
Abstract: Objective: To establish a prediction model based on features extracted from thin-section CT images to differentiate the sensitizing EGFR DEL19 and EGFR L858R mutations in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods: The clinical and imaging data of 149 NSCLC patients(63 cases of DEL19 mutations, 86 cases of L858R mutations) were respectively analyzed. All patients were divided into the training set(44 cases of DEL19 mutations, 60 cases of L858R mutations) and the validation set(19 cases of DEL19 mutations, 26 cases of L858R mutations). ITK-SNAP software was used to segment high-density lesions on CT images. A.K. software was used for feature extraction, and LASSO was applied for feature reduction. The radiomics model, the clinical model and the combined models were established by multivariate logistic regression, and ROC curves and nomogram were used to evaluate the efficacy of each model in predicting sensitive EGFR DEL19 and L858R mutations. Results: 396 radiomics features were extracted from the thin-section CT images, and 4 texture features were selected by LASSO and10-fold cross-validation, stdDeviation, ClusterProminence_angle0_offset4, Correlation_angle0_offset7, Correlation_angle90_offset4. The radscore was calculated according to the above four parameters and their corresponding coefficient values, which could be included in the model construction as independent features. Three clinical features(sex, lesion location, necrosis) were associated with the mutation subtypes and selected for model construction(P < 0.05). The AUC, sensitivity and specificity of the radiomics model in the validation set were 0.698(95%CI 0.543~0.826), 73.7% and 61.5%, respecitvely. And those of the combined model were0.874(95%CI 0.742~0.954), 84.2% and 88.5%, which significantly improved the prediction efficiency(P = 0.004). Conclusions: Radiomics features have the potential to predict the EGFR sensitizing mutation subtypes between EGFR DEL19 and L858R in NSCLC patients, and the performance of radiomics model improves when combined with clinical features. Imaging-based biomarkers can be used as a potential tool to differentiate EGFR DEL19 and EGFR L858R mutation subtypes with high sensitivity, specificity and accuracy.
Key words: Carcinoma    non-small-cell lung    Epidermal growth factor receptor    Radiomic    Nomogram    

肺癌为全球发病率最高的恶性肿瘤，且绝大多数为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]。NSCLC患者除手术治疗外，放、化疗等手段也可显著提高患者预后，但不良反应损伤较大，限制了其在临床中的应用。随着基因学的发展，靶向治疗逐渐显现出对肿瘤治疗的优势，相对于传统放化疗，其可针对性杀灭肿瘤细胞，减少对机体正常细胞的损害，从而减少不良反应。肺癌靶向药物发展迅速，最具代表性的有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），其可有效延长EGFR敏感性突变NSCLC患者的无进展生存期及总生存期，还可提高患者的生活质量[2]。而EGFR敏感性突变中，以19号外显子缺失（DEL19）及21号外显子替代（L858R）最常见，且DEL19突变稍多于L858R突变[3]；两者对TKIs治疗的反应性不同，TKIs治疗后DEL19突变患者的无进展生存期及总生存期明显优于L858R突变患者[3-4]。研究表明，L858R突变患者的化疗效果更好[5]。因此，准确识别DEL19突变及L858R突变对临床决策尤为重要。但目前基因测序成本较高，且为侵入性检查，检测结果也会受取样影响造成偏差。

近年来，各种组学研究发展迅速，利用组学的方法可从影像中挖掘出更多肉眼难以识别的特征，为疾病的诊疗提供依据[6]。影像组学已应用于各个系统，帮助临床进行精准诊断及预后评估[7-12]。Kim等[11-12]运用影像组学成功预测脑胶质瘤患者的异柠檬酸脱氢酶（IDH）及O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）突变类型。Weng等[13-14]将影像组学应用于肺癌患者的诊断及EGFR突变类型预测。这些研究均表明影像组学不仅能够对疾病的宏观表现进行分析，还可对微观的基因分型进行甄别。本研究基于NSCLC患者的CT平扫图像构建可预测EGFR DEL19及L858R突变的影像组学模型，并评估其预测效能。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集丽水市中心医院2015年7月至2019年1月经病理证实的NSCLC患者共590例，经纳入及排除标准筛选，最终纳入149例，其中DEL19突变63例，L858R突变86例。149例患者按照6∶4的比例随机分为训练集（104例）和验证集（45例）。训练集DEL19突变44例，L858R突变60例；验证集DEL19突变19例，L858R突变26例。

纳入标准：(1)CT平扫前未接受任何针对肿瘤的治疗；(2)经组织病理学诊断为NSCLC; (3)基因检测证实存在EGFR DEL19或L858R突变。排除标准：(1)非原发肿瘤；(2)获取CT图像前已行放化疗等姑息性治疗；(3)图像存在伪影，影响病灶观察；(4)存在其他类型突变者。

本研究经医院伦理委员会批准[科研伦审（2022）第（122）号]。

1.2 仪器与方法

使用Philips Brilliance 64排CT扫描仪行CT平扫。扫描参数：200 m A, 120 kV，层厚0.9 mm；运用iDose3混合迭代重建算法进行重建，层距0.45 mm，层厚2 mm；视野（15 cm×15 cm)~(20 cm×20 cm），螺距1.2，旋转时间350 ms，矩阵1 024×1 024。图像在Philips Extended Brilliance工作站（EBW）进行处理。

1.3 纹理特征提取

将所有患者的胸部薄层CT肺窗DICOM格式图像导入ITK-SNAP软件（http://www.itksnap.org/）。由2名具有10年以上胸部影像诊断经验的医师，分别独立勾画病灶ROI，勾画时沿高密度病灶轮廓边缘手动逐层分割，最后融合生成容积感兴趣区（volume of interest, VOI），如有不同意见，则与第3位具有20年胸部影像诊断经验的医师共同讨论决定。将分割好的VOI文件及原始图DICOM文件导入GE A.K.软件（版本3.0.1.A）进行影像组学分析，共得到396个不同的纹理特征。

1.4 降维及特征筛选

基于薄层CT平扫图像，利用放射组学A.K.软件共提取到396个纹理特征进行预处理，用中位数替代参数中的异常值。首先行Z-score标准化处理，以去除不同数据的单位限制。符合正态分布的数据采用方差分析进行筛选，不符合正态分布数据则采用Kruskal-Wallis检验降维。采用Spearman秩相关检验去冗余（去除相关性 > 0.9的参数）。最后采用最小绝对收缩与选择算子算法（LASSO）回归分析及10倍交叉验证法对数据降维，筛选出高度相关的纹理特征。对得到的纹理参数行多因素logistic回归分析。

1.5 统计学分析与模型构建

采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）对2名医师提取的特征行一致性评估，ICC≥0.75表示一致好。使用R语言行统计分析（版本3.4.4, https://www.r-project.org/）。利用多因素logistic回归分析构建训练集和验证集的预测模型，即基于CT图像的影像组学模型、基于临床特点的临床模型，以及两者的联合模型，并用ROC曲线及列线图评价各模型的预测效能。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床资料的单因素、多因素分析（表 1)
表 1 149例非小细胞肺癌患者临床资料的单因素、多因素分析

单因素分析显示，性别、吸烟状态、病灶位置、分叶、空气支气管征、坏死与2个突变亚型均有相关性（均P < 0.05）。多因素分析显示，性别、病灶位置、坏死与2个突变亚型均有相关性（均P < 0.05）。

2.2 影像组学特征

2名医师分割的病灶VOI所提取的影像组学特征一致性好（ICC=0.834~0.892）。在病灶VOI中提取396个影像组学特征。经过降维筛选出4个显著性最强的纹理特征，分别为标准差（stdDeviation）、集群突出物＿角度0＿偏移4(ClusterProminence＿angle0＿offset4）、相关性＿角度0＿偏移7(Correlation＿angle0＿offset7）和相关性＿角度90＿偏移4(Correlation＿angle90＿offset4）。基于以上4个纹理参数（表 2），计算出相应的影像组学评分纳入模型构建。2种突变亚型患者的小提琴图显示，两者影像组学评分差异有统计学意义（图 1）。

表 2 筛选出4个组学特征的模型系数

图 1 表皮生长因子受体基因（EGFR) L858R突变和DEL19突变影像组学评分的小提琴图

2.3 模型预测效能

临床特征模型显示，训练集AUC为0.643(95%CI0.543~0.735），敏感度和特异度分别为62.2%和64.4%；验证集AUC为0.778(95%CI 0.630~0.888），敏感度为84.2%，特异度为73.1%。影像组学模型显示，训练集AUC为0.713(95%CI 0.616~0.798），敏感度和特异度分别为64.4%和76.3%；验证集AUC为0.698(95%CI0.543~0.826），敏感度为73.7%，特异度为61.5%。联合模型显示，训练集AUC为0.744(95%CI 0.649~0.824），敏感度和特异度分别为75.6%和71.2%；验证集AUC为0.874(95%CI 0.742~0.954），敏感度为84.2%，特异度为88.5%（图 2）。验证集中联合模型的预测效能优于影像组学模型（P=0.004）。列线图与校正曲线显示，联合模型在训练集和验证集中的预测概率与实际概率相近，与对角线拟合效果优于影像组学模型（图 3, 4），对EGFR有较好的诊断能力。

注：图 2a为训练集（AUC=0.744, 95%CI 0.649~0.824）；图 2b为验证集（AUC=0.874, 95%CI 0.742~0.954） 图 2 基于训练集与验证集构建3种模型的ROC曲线

图 3 联合模型列线图

注：图 4a, 4b分别为影像组学模型训练集与验证集校正曲线；图 4c, 4d分别为纳入临床因素的联合模型训练集与验证集校正曲线 图 4 影像组学模型及联合模型校正曲线

3 讨论

随着分子生物学的发展，分子靶向药物更多的应用于肿瘤的治疗之中。NSCLC患者治疗不仅基于临床特点及肿瘤形态学，更多地依赖于个体的基因突变特征[15]，尤其是EGFR突变特点。DEL19和L858R突变约占NSCLC患者EGFR敏感性突变的90%[16]。也有研究表明，与传统化疗相比，二代TKIs类药物阿法替尼治疗可有效提高NSCLC EGFR敏感性突变患者的无进展生存期[17-18]。而随着EGFR靶向药物研究的深入，部分研究表明，NSCLC EGFR DEL19突变患者对TKIs治疗反应性优于L858R突变患者，且L858R突变的NSCLC患者化疗效果更好[3-5]。Yang等[5]的研究表明，对于L858R突变患者，相比于TKIs，含铂类化疗药物治疗的中位总生存期更长。而Kato等[19]的研究也表明，TKIs相较于化疗能明显改善DEL19患者的总生存期，而L858R患者效果较差。因此，对于NSCLC患者的TKIs靶向治疗，临床不仅需明确是否存在EGFR敏感性突变，也应区分敏感性突变亚型，这更有利于患者的精准及个体化治疗。目前，临床最常用的基因检测方法为活检，但其为侵入性检查，存在由于取样误差造成样本无法代表病灶的整体生物学特征的可能。临床研究表明，由于缺乏足够的肿瘤细胞或可扩增的DNA，导致10%~20%的NSCLC活检组织不足以进行分子分析[6]，对临床工作造成困扰。

CT扫描2 mm的薄层图像已普及，且平扫较增强扫描适用范围更广，具有便捷、廉价、无创、可重复等优点。本研究采用影像组学对CT图像进行数据挖掘，提取人眼难以识别的图像纹理特征，构建影像组学模型，探讨基于影像组学的预测模型对NSCLC患者EGFR敏感性突变亚型的预测能力。

既往文献报道多是基于临床或宏观影像因素区分EGFR突变状态。Rizzo等[20-21]认为，空气支气管征、胸膜凹陷征、肺气肿和吸烟与NSCLC患者EGFR敏感性突变相关。肖磊等[22]的研究显示，EGFR敏感突变与非敏感突变组（包括野生和非敏感突变）的空气支气管征、胸膜凹陷征、空泡征、磨玻璃密度影、毛刺征、分叶征及胸腔积液差异均无统计学意义。以上研究表明，空气支气管征、胸膜凹陷征等影像学征象有助于区分EGFR突变与否，但未发现其对识别敏感性突变有帮助。本研究纳入149例发生EGFR敏感性突变（包括DEL19及L858R）的NSCLC患者，筛选出3个临床（包括性别、病灶部位、坏死）及影像特征与上述突变亚型相关，但基于临床特点及影像学所能选取的特征有限。影像组学则可充分挖掘医学影像深部数据，探索其与EGFR突变的关系，用于疾病诊断、预后评估和指导临床决策[23]。多项研究报道影像组学在预测EGFR突变中的应用，但鲜有报道运用影像组学预测DEL19或L858R突变[24-25]。Liu等[26]利用影像组学所构建模型预测DEL19、L858R突变的特异度分别为86.7%(69.3%~96.2%）和70.4%(49.8%~86.3%）。该研究采用CT增强扫描图像，优点是可提供更多可供挖掘的数据，缺点是检查成本升高，同时部分患者存在对比剂使用禁忌证，使该模型适用范围受限。Li等[27]利用影像组学识别DEL19和L858R突变与野生型及其他突变，预测效能较好，其在验证集中的AUC达0.775，该研究识别了DEL19和L858R突变与其他突变或野生型的基因型，但并未进一步区分DEL19突变和L858R突变。本研究选择NSCLC患者薄层CT平扫图像，层厚2 mm，检查成本相对较低，可重复性好，无明确禁忌证，优势明确，所构建的模型适用范围更广泛，能达到理想效果；影像组学模型在验证集中预测DEL19和L858R突变的AUC达0.698；联合临床因素所构建的联合模型在验证集中AUC显著提高，达0.874；验证集中联合模型的预测效能优于影像组学模型（P=0.004）；列线图也表明联合模型对DEL19突变和L858R突变的预测效能更佳。

本研究的局限性：(1)入组患者有限，因部分患者仅行EGFR突变的检测，未行DEL19和L858R位点的检测，后期将扩大样本量进一步分析。(2)采用2 mm层厚平扫图像，优点是构建模型适用范围更广，缺点是厚层图像可供挖掘的数据不如增强扫描图像。(3)纳入的临床因素相对较少，可能是由于样本量小、未筛选出其他相关的临床因素。后续研究应增大样本量，将病灶按大小分层，并纳入纵隔窗可显示的薄层增强扫描图像进行研究，这样可获取多一个维度的纹理特征。

综上所述，以2 mm薄层平扫图像为基础构建的影组学模型应用范围广，且能够较准确预测NSCLC患者敏感性突变亚型，联合相关临床因素所构建的联合模型对DEL19和L858R突变的预测效能最优。

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