DWI是测量活体生物组织中水分子布朗运动的唯一方法^[1]。早期DWI成像主要用于神经系统疾病的临床诊断，尤其是颅脑急性缺血性病变的诊断。早在19世纪80年代，Le^[2]就对扩散和灌注的联系提出一些模糊概念，并于1988年，提出一种新的能同时反映生物组织中扩散和灌注信息的成像方法，即体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM) DWI。当时由于硬件设备限制(如主磁场强度和梯度线圈)，IVIM成像质量较差而未引起足够重视。近年来，随着高场强和Stejskal-Tanner梯度线圈出现，IVIM成像被广泛应用于全身各类病变诊断，尤其在肿瘤诊断方面。本文对IVIM成像原理、技术要点、参数生理学意义及其在颅脑病变中的临床应用，综述如下。

1 IVIM成像基本原理

DWI是一种单指数扩散模型，一般包含2个b值(在颅脑中为0和1 000 s/mm²)，通过2个b值拟合得到ADC值：S_b/S₀=exp(-b×ADC)。S_b代表在b值时的信号强度，S₀代表b=0 s/mm²时的信号强度。

DWI是描述生物组织中水分子扩散的方法，假设高斯分布模型。而在生物组织中，水分子扩散并非绝对自由，受细胞膜、纤维或大分子等障碍物的阻碍，或蛋白质、细胞膜表面电荷吸引的限制^[3]。因此，生物组织中水分子扩散并不完全遵循高斯分布，从DWI得到的ADC值并不是真实的扩散系数，它反映的是水与组织特征间的相互作用。

标准IVIM模型是双指数模型，将生物组织分为2个区室：缓慢移动的隔室，其中颗粒以热能的布朗方式扩散；快速移动的隔室(血管隔室)，其中水分子由于血液循环强迫而移动^[4]。通过具有多个b值的DWI，使用以下方程式可将组织中的扩散和灌注成分分离出来：S_b/S₀=(1-f)e^-bD+fe^-b(D*+D)。其中，S_b是非零b值时的信号强度，S₀是指b=0 s/mm²时的信号强度。D是真实扩散系数，反映组织中扩散受限情况。D^*是伪扩散系数，与微血管中血液的移动相关：D^*= 〈l〉〈v〉/6。〈l〉是平均毛细血管段长度，〈v〉是平均血流速度。f是毛细血管网中的体积分数，描述了每个体素中血管隔室产生的不相干信号的分数：f=V_d/V_H2O。V_d是毛细血管成分(血浆和血细胞)中流动的核磁可见水的体积，V_H2O是核磁可见水的所有体素体积。

IVIM假设是体素中水分子包含2个区室，即血管外区室(1-f)和血管内区室(f)。前者仅显示自扩散(描述为真实扩散系数D)，后者表示在伪随机或各向同性定向的毛细血管系统(由伪扩散系数D^*描述)中流动的水分子^{[3, 5-6]}。

2 IVIM技术要点 2.1 b值设置

IVIM中关键的因素是b值的设置。理论上，IVIM是双指数模型，需使用多个b值拟合得出所有IVIM参数。关于b值数量及具体数值的使用是难点之一。使用b值数过少，可能会导致拟合得出的参数不准确；使用b值数增加，会导致采集时间成倍增加，患者难以配合。从低到高b值扩散数据集的IVIM分析得到组织参数强烈依赖于器官特异性阈值。最佳b值阈值选择可产生信号曲线最佳拟合^[7]。Lemke等^[8]通过对不同部位使用不同b值得出的参数进行比较后发现，最佳采集的16个b值分布首先是0，40，1 000，240，10，750，90，390，170，10，620，210，100，0，530和970 s/mm²。在采集时间有限的情况下，至少需10个b值用于临床设置中。

IVIM早期由于硬件受限，常无法采集多个小b值(< 200 s/mm²)的IVIM DWI。随着高场MRI系统开发和更强梯度硬件的产生，b值设置不再受限，低b值应用增多。DWI中多个低b值的使用(尤其是在10~100 s/mm²)，可使IVIM参数拟合更准确。此外，低b值产生更少信号衰减和更高SNR。在低b值DWI中，灌注、流动、湍流或高扩散性(如流动的血液、湍流脑脊液、尿液和快速移动的肠内容物)的结构表现出快速的信号降低而被抑制^[9]。

2.2 SNR

SNR是IVIM成像的另一难题，IVIM中灌注与扩散的分离需良好SNR，而低场MRI系统和有限的梯度硬件难以达到^[2]。当SNR低于临界值时，无法准确计算IVIM参数^[10]。高b值序列下的SNR会比低b值低。文献^[11]指出，b=1 000 s/mm²时的SNR值在35~53内。SNR会直接影响IVIM参数的准确性，而D^*值对SNR的要求比f值高。Wu等^[12]推荐，颅脑中b=1 000 s/mm²最小SNR为30，可得到可靠f值来测量脑血容量。有些方法也许能提高图像SNR，如缩短运动探测梯度持续时间，并缩短MPG之间的间隔，允许使用更短的回波时间，可增加图像的SNR^[9]。

2.3 伪影

IVIM成像的另一问题是不规则运动。扩散成像对成像硬件稳定性要求较高，所需大磁场梯度一方面可能导致周围结构涡流，对图像分析造成严重影响；另一方面可能会有意识地对运动敏感，因此运动可能导致广泛分散和潜在的误导伪影^[13]；这可能会严重影响参数的准确性。此外，颅内IVIM成像不可避免地受脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)部分容积效应的影响。CSF的存在会使相应区域的f值及D^*值进一步降低，导致参数不准确。Bisdas等^[14]研究表明，相对于脑白质，CSF污染对灰质中的f值具有显著影响。如果体素信号的一部分源自CSF，则信号与b值曲线的双指数表现将被夸大，CSF信号成分会随b值增加而快速衰减^[5]。来自CSF信号可通过180°反转恢复磁化制备来抑制，但同时也会导致来自血液和脑组织信号的强烈抑制^[15]。

3 IVIM参数及各参数的生理意义 3.1 D值

DWI中ADC值是指生物组织表观扩散系数，而IVIM中D值是反映生物组织的真实扩散。D值与ADC值既相互联系又有所区别，两者均反映生物组织中水的扩散性。细胞的形态、数量、细胞膜、纤维或大分子蛋白等均会影响水分子扩散，D值和ADC值也会因此而变化。文献^[16-17]报道，D值与ADC值相关性强，D值可以是ADC值的替代指标。但从数学理论上，D值与ADC值不同。D值是由多个b值进行双指数拟合所得，仅代表生物组织中的纯水扩散；ADC值通常是2个b值进行单指数拟合得到，不仅包含了生物组织中的纯水扩散，还包括了血流对水分子扩散产生的影响。同ADC值一样，D值被广泛用于急性脑卒中诊断中，并显示出良好的诊断效能^[17]。而D值也可用于鉴别诊断不同类型的肿瘤，包括脑胶质瘤^[18]、肝细胞癌^[19]、宫颈癌^[20]等。

3.2 D^*值

D^*值是指毛细血管网中血液微循环作用于水分子上的扩散系数。文献^{[10, 21]}报道D^*值的可重复性较差，可能是因为D^*值对毛细血管血流及具有CSF填充或坏死空间的任何部分容积效应具有高度敏感性。也有文献^[13]报道，D^*值受肿瘤内微血管密度影响，其与毛细血管的几何形状及血流速度相关。

3.3 f值

f值描述每个体素中血管隔室产生的非相干信号相对于全部非相干信号百分比。f依赖于微血管网络，其测量与血液微循环相关平移运动。与D^*图相比，f图通常显示出更好的视觉质量，呈现出更少的噪声。因此，f值也更稳定些。但与D^*一样，f也易受CSF部分容积效应的影响。Bisdas等^[14]研究证明，CSF部分容积效应的存在会使f值降低。而通过掩盖CSF效应可获得比较稳定的f值。还有学者^[10]认为，TE是f值的独立影响因子；TE越长，低b值处信号衰减越多，f值越大^[22]。f值是鉴别不同类型肿瘤有效的生物学指标，可广泛应用于临床。

3.4 fD^*值

fD^*是f与D^*的乘积，很少有文献探讨fD^*值，可能因为自身软件限制，无法得到fD^*值。fD^*值的准确生理意义，目前尚无定论。Le等^[23]曾将IVIM与传统灌注进行探讨得出：CBF=(6f_w/L〈l〉)fD^*。f_w是MRI可见水分数，L是微血管网络进入和退出间的距离，l是平均微血管段长度。

研究指出，对特定组织，相对灌注或血流可从fD^*乘积中评估。文献^[24]表明，高级别胶质瘤的fD^*值明显比低级别胶质瘤高，原因可能是高级别胶质瘤中具有显著增加的新生血管成分。

4 IVIM在颅脑中的临床应用 4.1 IVIM在颅脑肿瘤的应用

IVIM技术近几年才被广泛应用于临床中。文献^{[10, 25-27]}显示，IVIM对不同类型脑肿瘤的鉴别诊断价值明显，尤其是脑胶质瘤。在病理上，与低级胶质瘤相比，高级胶质瘤具有更高的细胞性，包括细胞密度、膜含量及核浆比等，因而显示出更受限的扩散性，扩散系数更低。此外，高级胶质瘤中具有较丰富的新生血管，表现出更高的灌注，其灌注值更高。这些特点可通过IVIM的扩散参数和灌注参数显示。Shen等^[16]对52例脑胶质瘤术前行IVIM检查发现，IVIM拟合得到扩散和灌注参数不仅在低、高级别胶质瘤中差异显著，而且在Ⅱ~ Ⅳ级中也有统计学意义。Lin等^[18]也研究表明，IVIM成像可有效鉴别低、高级别胶质瘤。

由于高级胶质瘤与转移瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤影像表现非常相似，传统的CT或MRI技术无法区分两者。Yamashita等^[28]研究表明，胶质母细胞瘤中的f_max和D_min值均显著高于原发性中枢神经系统淋巴瘤(均P < 0.01)，这与Suh等^[29]的结果一致。王健等^[30]也发现，高级胶质瘤中实性区的D^*值显著高于转移瘤(7.44×10^-3 mm²/s vs. 5.85×10^-3 mm²/s，P=0.023)。

研究^[31]报道，良性脑膜瘤的D、f值均较对侧正常白质区高，而D^*值较对侧正常白质区低；恶性脑膜瘤的ADC_fast和f值均较良性脑膜瘤显著增加[(8.30 ±0.69)×10-3 mm²/s vs. (4.70±0.62)×10^-3 mm²/s；(0.45±0.17)% vs. (0.35±0.10)%；均P < 0.05]^[27]。此外，IVIM成像还可用于判断肿瘤疗效与复发中，王健等^[30-31]将IVIM参数应用于行伽马刀放射治疗的脑转移和行放化疗治疗的胶质母细胞瘤中发现，其对肿瘤复发与疗效反应也有很大的临床价值。IVIM今后可广泛应用于不同类型的脑肿瘤的鉴别诊断和疗效评估中。

4.2 IVIM在颅脑灌注成像中的应用

近来，越来越多的学者关注IVIM灌注参数反映组织灌注信息的可行性及诊断效能。目前，反映脑灌注方法应用较普遍的有3种：动态磁敏感增强或动态对比增强、动脉自旋标记和IVIM。而IVIM与其他2种方法相比，具有以下优势：①非侵入性检查，无需静脉注射对比剂，可直接利用生物组织中的水分子作为标记物，适用于绝大部分患者，尤其是对对比剂禁忌的患者；②后处理操作简单，无需人为选取动脉输入函数(AIF)，而AIF的选择对前2种方法至关重要，且很难选到合适的AIF^[32]；③不仅可反映生物组织的灌注信息，还能反映其扩散信息。如IVIM灌注参数能反映组织的真实灌注信息，就可被广泛应用于脑灌注的诊断中，成为其他2种灌注成像的替代方法。因此，探讨这些灌注参数的稳定性和诊断效能尤为重要。Shen等^[16]分别将IVIM灌注参数D^*、f及fD^*与ASL中的CBF进行相关性分析得出，D^*、f分别与CBF具有中度相关性(r=0.486，r=0.560)，fD^*与CBF具有显著相关性(r=0.696)。俎金燕等^[33]研究显示，D^*及f值均与CBF具有中度相关性(r=0.319，r=-0.399)，与林园凯等^[34]的结果一致。也有研究^[18]发现CBF与肿瘤中的f呈负相关(r=-0.619，P=0.001)。亦有文献^{[5, 24]}观察到灌注分数f和DSC中的CBV具有显著的中度相关性。由前面的公式可看出，D^*、f值与血管的段长度和血流速度相关，反映了组织中血管的不同方面，而CBF本身反映的是组织中的血流状态，D^*、f值与CBF具有一定关联。以上结果提示IVIM中的灌注参数可能是CBF、CBV的间接反映指标，有望成为脑灌注的生物学指标。

4.3 IVIM在脑缺血性病变中的应用

DWI技术自19世纪80年代出现后，在颅脑急性缺血性病变的诊断中应用最广泛，并显示出良好的前景。在急性脑缺血早期阶段，细胞毒性水肿发生，水分子扩散显著下降(30%~50%) ^[1]，而这一变化可通过DWI显示出来，在脑组织仍可抢救阶段给予合适治疗，从而避免脑功能障碍。而IVIM成像方法也具有这些作用，并显示出类似的结果。Federau等^[35]对急性脑卒中的初步研究发现，与对侧正常脑组织比较，急性梗死区域中的灌注分数f(0.026±0.019 vs. 0.056±0.025，P=2.2×10^-6)和扩散系数D均显著降低[(3.90±0.79) ×10^-4 mm²/s vs. (7.50±0.86)×10^-4 mm²/s，P=1.3× 10^-20]。Suo等^[17]也研究发现，与对侧正常脑组织相比，急性缺血区域中IVIM(除D^*值外)所有参数均明显降低，差异有统计学意义。这些结果提示，在急性脑卒中期间，星形胶质细胞发生细胞毒性水肿，导致布朗运动和扩散空间减少，同时，细胞外空间体积分数的减少和缺血组织内微循环的限制导致脑灌注降低。而DWI无法获取这些灌注信息，但可通过IVIM灌注参数反映出来。当病灶由急性期转向慢性期时，血管源性水肿使布朗运动增加，从而表现出扩散性增加。同时，侧支循环开放或扩大可能会使局部区域血流量增加，表现出灌注的提高。这一现象已通过Yao等^[15]的研究证实。因此，IVIM成像可明确反映脑组织缺血后发生的一系列微观反应过程，并可用以评估药物疗效和脑功能恢复程度。此外，IVIM成像在脑认知功能^[36]、神经元活动^[37]、HIV感染脑部变化^[38]等评估中也显示出了潜能。