2022, Vol. 20引用本文 |
| 18F-FDG PET/CT在多发性大动脉炎应用中的研究进展 |  [PDF全文] |
多发性大动脉炎(takayasu’s arteritis，TA)，又称高安动脉炎、无脉症，是一种病因不明的慢性血管炎性疾病，与巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)统称为大血管血管炎，TA主要影响主动脉及其主要分支[1]。该病首次在日本女性中发现，患病率高于百万分之四，近年来发病率逐渐上升。通过临床症状及相关实验室检查可对TA常规诊断，但由于其早期症状缺乏特异性，且相关影像学检查也多为假阴性，常无法引起重视，不能早期及时治疗，许多患者确诊时已出现管壁增厚、管腔狭窄及动脉瘤等多种并发症。18F-FDG PET/CT可在疾病早期发现炎性细胞浸润，且已被证实在TA中具有较好的应用价值，笔者对18F-FDG PET/CT在TA中的应用进展综述如下。
1 TA概述 1.1 临床表现TA主要见于年轻女性，平均发病年龄＜35岁[2]。患者常表现为发热、无力、肢体酸痛、晕厥、高血压、无脉等非特异性症状，病情严重时相应部位可出处疼痛、缺血等症状。
1.2 临床分型根据血管受累部位不同，TA可分为5型：Ⅰ型，主要累及主动脉弓以上的血管分支；Ⅱa型，主要累及升主动脉、主动脉弓及其以上的血管分支；Ⅱb型，主要累及胸降主动脉及Ⅱa型所累及动脉；Ⅲ型，主要累及胸降主动脉、腹主动脉及肾动脉；Ⅳ型，主要累及腹主动脉和/或肾动脉；Ⅴ型，包括Ⅱb型和Ⅳ型所累及的血管部位[3]。
1.3 发病机制TA的发病机制目前尚不明确，可能与自身免疫机制有关，即大量的T淋巴细胞及巨噬细胞浸润，也可能包括B淋巴细胞及自身免疫抗原的参与[4]，其中，人类白细胞抗原(HLA)中Ⅰ类和Ⅱ类基因(尤其是HLA-B52基因)与TA的发病有紧密联系，其他参与炎症反应的相关基因如白细胞介素-6(IL-6)在发病过程中也有重要作用[5-6]。
1.4 病理表现TA的典型病理特征为动脉壁的全层炎性细胞浸润，包括急性渗出性、慢性及肉芽肿性改变，主要累及中膜及外膜，而内膜主要表现为增生或新生的血管生成。随着疾病进展，炎性细胞浸润逐渐导致成纤维细胞增殖，从而导致病变部位管壁增厚、管腔狭窄，动脉壁早期炎性细胞的浸润最终演变为动脉壁纤维化[5]。
2 TA的临床诊断及活动性的判断 2.1 临床诊断标准目前TA的临床诊断主要依据美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)标准[7]：①发病年龄≤40岁；②患肢间歇性运动疲劳；③一侧或两侧脉搏减弱、消失；④双上肢收缩压差 > 10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤锁骨下动脉或主动脉杂音；⑥主动脉及其一级分支，或近四肢的大动脉狭窄、闭塞，并非由其他原因所致。具有以上3项即可确诊。
2.2 临床对TA活动期/稳定期的判断美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)标准、印度风湿病学会ITAS-2010标准在TA临床疾病活动性的评估中仍发挥着重要作用。
2.2.1 NIH标准① 患者发病时可出现全身症状，如发热、肢体乏力、疲劳、肌痛；②血沉(ESR)升高；③受累血管存在缺血或炎症等症状，表现为患肢间歇性活动疲劳、脉搏减弱或消失、血管杂音、上下肢血压不对称；④血管造影检查可见典型的血管损害。若以上2项或2项以上为患者新出现或加重症状，则疾病处于活动期，反之，处于稳定期[1]。
2.2.2 ITAS-2010标准ITAS-2010标准主要评估近3个月所出现的症状或体征，是一种涉及全身6个系统的疾病活动性评估方法，当所有症状的总分≥5分时认为疾病处于活动期[8]。也可将这种方法与实验室检查相结合对TA进行活动性判断。
2.2.3 实验室检查C反应蛋白(CRP)和ESR是临床中常用的实验室检查指标，CRP或ESR升高说明患者可能处于TA活动期；由于正五聚蛋白(PTX-3)产生于血管壁的免疫细胞，因此PTX-3可能是一种判断TA活动性相对特异的生物标志物[9]。我国关于大动脉炎的诊断及治疗指南中也提到TA并无特异的实验室指标[10]，目前仅依靠实验室检查无法准确判断疾病活动性。
以上几种方法均可对TA的活动性进行一定的判断，但处于活动期的患者可能不会出现明显的临床症状或体征，且相关实验室检查未必呈现升高的趋势，所以上述方法对TA活动性的判断并无特异性。
3 常用影像学检查对TA的诊断价值由于TA的症状不典型，需借助影像学检查明确诊断，并判断病变累及范围。DSA被认为是诊断TA的金标准[11]，可观察到血管的形态、走行、相关血管的狭窄及动脉瘤的形成，但无法观察管壁的增厚，且DSA为侵入性检查，对患者有一定伤害，逐渐被临床淘汰[12]。因此，对TA患者来说，快速、低伤害性的检查方法尤为重要，目前，临床常用于诊断TA的影像学检查技术包括超声、MRI、CTA及PET/CT等。
3.1 超声超声由于操作简单易行、无电离辐射，目前已广泛应用于TA中[13]。超声可评估血管的形态变化，若炎症血管周围表现出均匀、向心性的低回声，即为增厚的管壁[14]。同时，超声造影不仅可清晰、直观地观察血管的狭窄或闭塞，还可根据增厚管壁的强化程度对疾病的活动性进行相关判断[15]。但由于体内器官及气体等干扰因素的存在，无法清晰、准确地观察胸主动脉及腹主动脉等大血管的变化，具有一定的局限性。
3.2 CTACTA由于其具有出色的空间分辨力和重建技术，可准确描述病变部位血管的变化，如管壁增厚、管腔狭窄或闭塞、管壁钙化，以及相应部位动脉瘤或侧支循环的形成[16]；管壁的强化程度也可一定程度提示疾病的活动度；还可通过强大的后处理技术使血管显示更加直观、清晰[17-18]。但CTA检查具有一定的电离辐射，在检查开始前需综合考虑患者的身体情况，防止对比剂过敏反应的发生。
3.3 MRIMRI是一种无电离辐射的系统性成像技术，其多序列、多参数、多角度扫描可为诊断提供更多信息。MRI不仅能清晰观察TA管壁的增厚或狭窄，且对管壁周围的水肿具有很好的敏感性[19-20]。MRA能评估管壁和管腔的变化，并提供有关血管受累部位及并发症等信息。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)推荐将MRI或MRA标准化，使其对TA患者的诊断更加准确[21]。但MRI费用高且扫描时间较长，需患者很好地配合，因此临床工作中一般不采用MRI诊断TA。
以上几种检查可观察TA血管的形态学变化，并及时发现并发症，在TA的诊断中具有不可忽视的作用。但在疾病早期，血管壁尚未发生形态学变化而炎性细胞已在血管壁相应部位聚集时[20]，上述常规检查无法检测到TA的存在，从而无法达到早期准确诊断的目的。随着疾病进展，患者常会出现不同的并发症，严重者可出现动脉瘤甚至破裂，危及生命。
4 18F-FDG PET/CT在TA诊断中的应用 4.1 18F-FDG PET/CT在血管炎性疾病中的显像机制PET/CT检查主要用于肿瘤的诊断与分期，其在感染和炎性疾病的诊断中也具有重要价值。目前PET/CT最常用的显像剂为18F-FDG，主要通过反映组织或病变的糖代谢情况来诊断疾病。18F-FDG可很好地追踪到炎性细胞，因此相比以上检查方法其能更早发现并评估疾病状态。TA患者动脉壁内存在活化的巨噬细胞和淋巴细胞，这些炎性细胞通过表达葡萄糖的转运蛋白来进行糖酵解，而18F-FDG作为葡萄糖的类似物进入细胞后经己糖激酶磷酸化后，不能被进一步代谢而滞留在细胞内，在PET图像的相应部位表现出放射性浓聚，从而提示病变的存在及分布[22]。通过测量PET图像上相应部位的最大标准化摄取值(SUVmax)可判断该处炎性细胞的浸润程度，活动期患者病变部位血管壁SUVmax明显升高，而稳定期患者病变部位血管壁SUVmax相对变化并不明显。
4.2 18F-FDG PET/CT在TA中的发展及应用1996年，有学者对比发热患者18F-FDG和67Ga PET/CT的扫描，偶然发现大血管血管炎的存在[12]。静脉注射显像剂后，18F-FDG可追踪到炎性细胞并在其所在部位表现出线型的FDG摄取模式。同时，18F-FDG PET/CT可在血管的形态发生改变前检测到炎症细胞的聚集，从而实现TA的早期诊断并及时进行临床治疗[23]。
由美国心脏协会赞助的一个委员会于2016年提出了视觉分析法，即将大血管和肝脏在图像上的摄取情况进行视觉比对：1级，血管摄取值低于肝脏；2级，摄取值接近或等于肝脏；3级，摄取值明显高于肝脏；其中，2级和3级代表可能或确定的活动性疾病的存在[24]。Versari等[16, 25]提出总血管评分，即结合视觉分析法，对7个部位的大血管进行评分，≥6分则对判断疾病存在的特异性较高。
Tezuka等[26]在18F-FDG PET/CT的基础上，提出半定量分析法，当病变血管的SUVmax≥2.1时，18F-FDG PET/CT在判断TA活动性方面具有很好的特异度和敏感度。而目标背景比即管壁与血池或某一脏器的标准摄取值之比，被认为可更好地判断血管炎疾病的活动性。研究表明，在以肝、肺这2个部位作为背景目标时，肝脏具有更好的优势[25, 27]。此外，PET/CT在TA的治疗过程中(尤其对于一些难治性患者)，可通过多次PET/CT检查，对比患者的TBR判断其治疗情况，以便临床医师及时调整治疗方案，改善临床症状，减少并发症[28]。Muratore等[29]研究发现在PET/CT图像上通过视觉分析法对GCA患者主动脉评分3级时，其发生主动脉扩张的风险增加，但在TA患者中尚未发现这种规律。
最近，PET血管活性评分(PETVAS)被认为是判断TA疾病活动性、监测TA患者治疗反应的潜在标准；其采用PET的视觉评分法评估9个特定的血管部位(升主动脉、主动脉弓、胸降主动脉、腹主动脉、无名动脉、右/左颈动脉、右/左锁骨下动脉)，判断TA患者的活动性并测量病变血管的SUVmax[21, 23]。Kang等[30]在对TA进行PETVAS验证及其相关实验室检查的评估中发现，PETVAS与简单的SUVmax相比，其在定性和定量评估TA活动性方面具有潜在优势，且PETVAS表现出与ITAS-2010的评分更高的相关性；PTX-3与CRP和ESR相比，敏感度更高，因此在TA的临床评估中，PETVAS联合PTX-3比SUVmax和CRP/ESR更具优势。
4.3 18F-FDG PET/CT的不足之处18F-FDG PET/CT在TA的应用中仍存在许多不足之处。由于SUVmax会受患者身高、体质量及对比剂剂量等的影响，且患者本身可能存在其他炎性疾病，所以简单的使用SUVmax进行评估并不可取。而视觉分析法有一定的主观性，有研究表明，在大血管炎疾病的对照组中约45%出现1级血管壁的摄取表现，且股动脉被认为是18F-FDG摄取强度可变的准生理位置，此处摄取达3级时才可认为TA的存在[24]；对于目标背景比，单一的病灶并不能合理诠释所有受累血管的炎性状态及其对治疗的反应。同样，PETVAS法也具备一定的局限性，可能需要更多患者进行验证[31]。Nielsen等[32]研究表明，治疗3 d内的TA患者行18F-FDG PET/CT扫描时管壁的摄取不受药物影响，而对已开始3 d以上药物治疗的患者行18F-FDG PET/CT扫描时，管壁的SUVmax会因为药物的应用而下降，导致假阴性增加，但对一些临床表现尚可且无并发症者，在行18F-FDG PET/CT扫描前短暂停药，可能会降低假阴性结果，但是否可行尚未得到证实[23]。因此，在2018年EULAR关于大血管建议的更新中并未提出PET/CT用于判断大血管炎活动性的应用标准[32]。
5 18F-FDG PET/CT在TA鉴别诊断中的应用 5.1 动脉粥样硬化动脉粥样硬化多侵及动脉开口处或分叉处，且患者年龄常较大，其特点是动脉斑块不齐，管腔呈偏心性生长，18F-FDG PET/CT上表现出局限性的放射性浓聚。欧洲核医学协会(ENAM)建议延长注射药物及成像时间的间隔，以降低血管内血液的摄取，使斑块显像更加清晰[33]。虽然动脉粥样硬化与TA的鉴别诊断相对困难，但仍可通过一些相应的临床症状或病理特点进行区分。
5.2 GCAGCA与TA统称为大血管血管炎，与TA不同的是，GCA主要涉及颞浅动脉，其次是主动脉及其重要分支，常在50岁后发病[24]。颞动脉活检仍是GCA确诊的最佳方法。另外，在GCA患者中，约50%有风湿性多肌痛的表现，表现为关节部位、肌肉或滑囊部位的18F-FDG代谢增高[34]。
5.3 先天性主动脉缩窄累及主动脉的TA也可能会同时出现管腔狭窄，需与先天性主动脉缩窄鉴别，后者主要引起局部管腔狭窄及侧支循环形成，并不会出现管壁的增厚、钙化，且在PET/CT上无明显的放射性摄取[35]。
综上所述，18F-FDG PET/CT可及时发现TA患者受累血管部位并监测疾病的活动性，尤其对早期患者，及早发现并及时治疗可避免并发症的发生，且在治疗效评估中具有一定价值，通过病变部位的SUVmax或目标背景比的比较可判断疾病的活动性及进展情况。但目前关于18F-FDG PET/CT判断TA活动性的方法在国际上尚未达成共识，因此在临床工作中需将18F-FDG PET/CT与患者的其他检查相结合进行综合判断，以便更加精准地诊断并监测TA的进展情况，以提高患者的生存质量。
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