肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第五大常见的恶性肿瘤，也是我国第二位肿瘤致死病因^[1]。HCC的发病机制包括细胞转化、增殖、转移和血管生成等，大多数HCC是从慢性肝损伤和炎症发展而来^[2]。早期准确诊断HCC不仅可指导临床决策，还可改善患者预后。与大多数恶性肿瘤不同，HCC可不依靠病理活检，仅凭借影像学检查即可明确诊断^[1]。但传统影像学在诊断HCC敏感性和特异性方面有一定的局限性，尤其是对体积较小、与肝脏等密度/信号的HCC，诊断相对困难。

随着计算机技术的不断发展，影像组学已逐渐应用于临床。与传统影像学模式相比，影像组学可利用计算机技术深度挖掘影像图像信息，更加高效、客观地提取类型丰富的图像特征，在HCC的诊断、鉴别诊断、精准分级分期、治疗和预后评估等方面具有广阔的应用前景^[3]。笔者主要从影像组学在诊断HCC肿瘤分化程度、异质性、生物标志物3个方面的价值展开分析，综述如下。

1 影像组学概述

影像组学是指通过CT、PET或MRI等获得医学图像，并进行高通量特征提取和分析，可在宏观和微观层面反映肿瘤的诊断特征和发病机制，也可根据所选特征构建影像组学模型用于肿瘤的诊断与鉴别诊断、预后和疗效评估^[4-8]。这种定量分析医学图像数据的成像模式可为医师提供更多有价值的信息。

1.1 图像采集

扫描设备不同会影响影像组学特征的提取，甚至影响影像组学模型的效能。目前CT、MRI、超声、PET-CT是影像组学的主要扫描设备。因此，为保证基本数据量和采集图像的可重复性，影像组学需平衡样本量和规范入组标准，在获取医学影像数据时应统一扫描参数，并找到最合适的成像设备建立最稳定、最准确的影像组学模型^[9-10]。

1.2 识别和分割ROI

图像分割是影像组学数据处理中最关键的一步，需将肿瘤组织与周围正常组织分离，方便提取肿瘤特征。人工手动分割虽可精准勾画肿瘤范围，但费时费力，且存在主观差异性。半自动分割的稳定性优于人工手动分割，能最大限度地提高不同成像模式诊断病变的准确性和自动化程度，是目前图像分割的主要方法^[11]。传统的半自动分割使用区域增长和阈值类2种算法。其中，阈值类算法有较高的准确度，特别是在肿瘤的异质性分析中^[12]。随着人工智能在医学中的应用，图像分割的精准度大幅度提升，深度学习算法如卷积神经网络在医学图像分析中具有良好的稳定性，能克服图像噪声及肿瘤异质性等问题，已广泛应用于图像重建、去噪、分割和分类等方面^[13-14]。

1.3 提取和分析定量特征

在影像组学的数据处理过程中，准确的特征提取方法和精准的定量特征选择是目前亟待解决的难题。提取的特征数量越多并不一定代表模型性能越好，高维特征可能会导致多重共线和过拟合等问题，因此在提取和分析定量特征之后，需对数据进行降维，从而得到具有代表性的特征建立精准预测的模型。

1.4 预测模型建立及性能评估

预测模型可分为监督学习、半监督学习和无监督学习3类。支持向量机作为一种常用的监督学习分类技术可引入多个分类模型来提高其预测性能；最小绝对收缩和选择运算符、多元Cox比例风险回归模型、决策树和随机森林等监督分类模型也表现出良好的学习能力。郁义星等^[15]分析了132例HCC患者的MRI图像，通过观察各种预测模型ROC曲线的AUC，得出效能较高的预测模型是极端梯度提升和随机森林模型。

评估性能是影像组学必不可少的步骤。模型的预测能力可用不同的方式量化，如二元判别类型常用的指标为ROC曲线及AUC、校准曲线和决策曲线分析图^[12]。其中，最常用的为ROC曲线，可显示模型的预测精度，即准确性、敏感度和特异度，曲线越靠近左上角，准确性越高；AUC可评估模型的过拟合情况，训练组和验证组之间的差异越大，模型出现极端过拟合的可能性就越大。

2 影像组学在HCC诊断中的应用

影像组学可从肿瘤分化程度、肿瘤异质性及肿瘤生物标志物3个方面诊断HCC，指导临床治疗，进而预测疗效及预后^[16]。

2.1 影像组学对HCC肿瘤分化程度的诊断

HCC的分化程度决定了患者的治疗方案及预后，利用影像组学早期诊断HCC的分化程度非常有必要。Mokrane等^[17]在肝硬化患者的CT图像上分割每个肝脏结节，并将其分为HCC与非HCC 2种类型，通过提取最佳组学特征得出影像组学有助于鉴别CT图像上诊断不明确的肝脏结节，优化患者管理。此外，Ameli等^[18]在171例HCC患者的MRI图像中提取了95个组学特征以诊断HCC的分化程度，结果显示在多类模型中加入组学特征后，诊断误差降至32.8%，且AUC从75.2%提高至83.2%；这表明影像组学有助于诊断HCC的分化程度。

2.2 影像组学对HCC肿瘤异质性的评估

疾病的诊断和预后很大程度上取决于肿瘤的异质性，其包括病理分级和微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，可采用影像组学分析肿瘤的MVI和病理组织学分级，从而对肿瘤的异质性进行准确评估^[19]。MVI和病理分级也是影响肝内肿瘤复发的重要因素，伴MVI的HCC复发率高、预后较差；HCC的管理因病理分级不同而有差异，与低危患者相比，肝内复发率较高的患者需特殊的治疗和随访，因此，准确评估HCC的异质性有助于临床决策^{[16, 20]}。

2.2.1 MVI

MVI为肿瘤细胞侵入血管内皮细胞间隙，包括门静脉、肝动脉和淋巴管的微血管，是HCC患者手术切除后早期复发的重要独立预测因子之一^[21]。因此，术前准确评估和预测HCC的MVI对改善患者预后具有重要意义。与传统临床-影像学预测因子相比，影像组学特征可提高MVI对HCC患者诊断的准确性，也可预测预后^[22]。Zhong等^[23]分析评估了基于CT、MRI、超声和PET-CT的影像组学术前预测MVI的效能，得出基于CT的门静脉期和基于MRI的肝胆期优于其他成像序列，影像组学模型在预测MVI方面表现出良好的性能。Nebbia等^[24]研究表明，伴MVI的HCC患者MRI图像上显示的肿瘤数量显著高于不伴MVI的患者，临床-影像组学综合模型明确表明了多灶肿瘤是预测MVI的重要参数。此外，AFP水平、肿瘤边缘模糊、瘤周动脉强化等因素，以及肝胆期图像的影像组学特征也可作为MVI的预测因子；融合了临床因素和影像组学特征的综合模型可提高预测MVI的准确性和可靠性^[25-26]。

基于CT和MRI的影像组学模型对孤立性HCC中的MVI具有较高的诊断价值，MRI影像组学特征诊断直径为2~5 cm HCC的MVI的准确性显著提升^[27]。基于PET-CT的影像组学模型在利用MVI诊断HCC方面具有较强的准确性^[28]。然而，使用形态学特征、代谢活动特征、影像组学特征或联合分析，预测MVI的性能无太大差异，无法为临床提供最优的检查方法，这也是目前需要解决的难题之一。

2.2.2 肿瘤组织学分级

肿瘤组织学分级代表了肿瘤的生物学行为及其侵袭性，HCC的高复发率与其组织学分级有关，以影像组学确定肿瘤组织学分级可为HCC预后评估提供有价值的信息^[29]。曾凤霞等^[30]分析了330例HCC患者的临床模型、影像组学模型及融合模型的AUC，得出鉴别高、低分化HCC临床模型的AUC为0.85，基于CT的影像组学模型为0.79，融合模型为0.88，因此3种模型预测高、低分化HCC的效能均较高，且基于CT的影像组学融合模型可更好地预测高、中分化HCC。另外，赵莹等^[31]分析了165例HCC患者的3期增强MRI图像，构建了肝动脉期、门静脉期、平衡期及3期联合的影像组学模型来预测HCC的组织学分级，结果表明3期联合模型的准确率、敏感度和特异度分别为0.68、0.76和0.60，从而得出基于肝动脉期、门静脉期、平衡期的增强MRI影像组学模型有助于术前预测HCC的组织学分级。基于CT门静脉期图像的影像组学特征可用于检测HCC密度的微小差异，且动脉期图像的纹理特征与HCC的组织学分级相关；而基于增强MRI图像的纹理特征较CT显示出更好的诊断效能^[32]。总之，影像组学是预测和随访管理HCC组织学分级的有效工具，在临床上有广泛的应用价值。

2.3 肿瘤的生物标志物

HCC通常源于慢性炎症和肝硬化，在这种持续的炎症状态下，T细胞和抗原提呈细胞的生理功能逐渐受到影响，使免疫抑制分子得以表达，从而促进肿瘤的发生发展，并调节肿瘤的代谢情况^[33]。这种异常的生物标志物，可在HCC的遗传变异性及治疗的异质性中检出。影像组学有助于整合临床指标、肿瘤形态、功能、代谢情况及生物标志物，从而增强生物标志物对HCC的诊断、分级和预后评估的能力^[34]。Wang等^[35]将227例单发HCC患者分为训练组和验证组，分别从MRI动脉期和肝胆期图像中提取影像组学特征，建立了一个包含临床影像学特征和融合影像学特征的多变量逻辑回归模型，其中训练组的敏感度和特异度分别为0.818和0.974，验证组的分别为0.769和0.818，这种组合模型还表明细胞角蛋白19是诊断HCC的可靠生物标志物。MRI影像组学特征与HCC免疫肿瘤学特征高度相关，可作为诊断HCC的无创性指标^[36]。Fan等^[37]分析了151例HCC患者的肝动脉期、门静脉期、肝胆期和T₂WI MRI图像，并建立最佳组学特征联合临床因素的综合模型；在训练组和验证组中，综合模型提高了组学模型的诊断和预测性能，可在术前预测HCC患者核蛋白Ki-67的表达，从而进行病理分级和预后评估。影像组学还可评估HCC特异性生物标志物，从而指导个性化治疗策略^[38]。Che等^[38]研究表明，临床-影像组学综合模型可有效预测HCC患者调节蛋白β-arrestin1的磷酸化状态，并筛选出适合索拉非尼治疗的患者进行相应的治疗。

3 不足与展望

虽然影像组学在HCC的临床诊断方面具有非常重要的价值，但仍存在不足：①影像组学模型预测的准确性与设备的性能、技师的扫描技术、影像科医师的图像处理能力，以及选取的数据特征密切相关。目前，不同设备对HCC患者图像采集和图像后处理方面的标准不统一，很大程度上影响着模型预测的可重复性。②深度学习结合影像组学在诊断HCC中有着较高的潜力，但还需通过大量临床试验进行广泛验证和优化^[16]。③不同中心HCC患者的治疗时间间隔和治疗次数很难统一，这可能会对预测预后及评价疗效造成一定影响。

尽管如此，影像组学在HCC的早期诊断、HCC与非肿瘤性病变的鉴别诊断、病理分级、术前评估疗效和术后预测生存率等方面具有广泛的应用前景。影像组学特征可作为HCC免疫肿瘤学特征和肿瘤复发的无创预测指标，有助于指导HCC患者的治疗策略^[39]。基于影像组学的靶向治疗和免疫治疗等新疗法也为缓解HCC患者临床症状和提高生存率提供帮助。未来，在人工智能驱动下，融合临床因素、实验室指标和其他组学(如基因组学、蛋白组学等)的多模态、多维度、多模型影像组学将成为评估HCC的新趋势。