fMRI有广义和狭义之分:广义的fMRI包括DWI、SWI、PWI、BOLD成像等; 狭义fMRI相当于BOLD成像, 其成像原理为当神经元活动增强时, 相应脑区血流显著增加, 顺磁性物质去氧血红蛋白含量降低, 导致T₂WI信号增强, 以此反映局部神经元的活跃度。通常根据fMRI扫描时患者是否处于执行任务状态, 将研究方法分为任务态和静息态2类。由于fMRI可在活体实现无创性、动态性脑功能监测, 是研究针刺中枢效应的良好载体, 在世界范围内得到广泛开展^[1-2]。现就针刺治疗中医脑病的fMRI研究现状和存在问题综述如下。

1 fMRI在针刺治疗脑病方面的研究应用 1.1 脑梗死

基于体素的形态测量学技术发现, 静息状态下脑梗死患者存在广泛脑灰质信号的异常^[3]。脑梗死后痉挛期脑功能的重塑, 可通过功能区的转移和次级功能区的功能代偿实现^[4]; 针刺阳陵泉穴, 可调节中枢神经递质释放, 缓解痉挛状态^[5]。有研究^[3]发现头针治疗中风偏瘫患者, 其右侧前扣带回、中央前回、尾状核体、左侧楔前叶功能连接增强, 证明针刺可促进脑梗死患者的肢体康复。

1.2 认知障碍

脑白质疏松认知障碍(leukoaraiosis mild cognitive impairmen, LACI)患者的静息态脑网络激活程度与正常人之间存在差异^[6]。与LACI相关的脑功能区涉及额、颞叶, 表现为执行听觉任务时颞叶皮质激活增多, 而前额叶皮质未出现激活, 其注意、控制干扰能力下降, 信息加工效率降低, 临床可表现为患者关注异常, 易被无关刺激吸引; 经过长时程组穴针刺治疗后, LACI患者颞叶皮质激活减少, 前额叶皮质激活, 提高任务刺激加工效率, 说明长时程组穴针刺可作为LACI的有效干预手段之一^[7]。针刺轻度认知障碍患者人中穴同样出现背外侧前额叶皮质功能明显异常^[8], 说明前额叶皮质在认知障碍发生中起到重要作用。

中医针刺治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disea- se, AD)取穴较多。针刺AD患者右侧神门穴可引起对侧大脑皮质的功能活动^[9], 不仅与感觉运动中枢神经系统有关, 还与认知功能有关, 提示应用针刺神门穴治疗AD有一定客观基础。针刺太冲穴和合谷穴同样可增强AD患者海马与中央前回之间的功能连接^[10]。AD相关基因与fMRI相关性研究^[11]逐渐普及, 可为AD的中医药研究提供新思路。

1.3 失眠症

失眠症患者脑网络功能紊乱, 其中变化明显的是处于情绪调控环路中的相关脑区^[12]。电针刺激失眠患者双侧神门和三阴交穴后, 右侧丘脑腹前核、壳核, 左内侧苍白球、中央前回、双侧尾状核头均出现特异性激活^[13]。这些脑功能区的激活可能与信息的整合传入和传出相关。而基于度中心度方法的针刺治疗原发性失眠患者静息态fMRI研究^[14]发现, 针刺后功能连接减少的脑区主要在右侧颞中回、右侧海马、右侧豆状核、双侧海马旁回及左侧楔叶等, 揭示了原发性失眠患者存在记忆和情绪受累的病理机制。

1.4 偏头痛

针刺止痛已得到广泛认可, 多个脑网络在针刺镇痛中起着至关重要的作用^[15]。同侧取穴和对侧取穴的作用机制不同^[16], 双侧取穴可更好地止痛。偏头痛fMRI研究焦点为与偏头痛相关的单一脑功能网络异常和针刺作用前后大脑不同功能区域的变化^[17]。偏头痛慢性化与疼痛矩阵功能改变有关, 尤其是下丘脑和中缝背核^[18]。偏头痛风火候发作间期, 脑功能局部一致性和功能连接均发生异常^[19-20], 边缘系统局部一致性改变与患者生存质量下降具有相关性^[21]。针刺经穴时, 疼痛相关脑区间的联系及功能连接增强, 推断针刺可能通过右脑岛-边缘系统-小脑的脑功能连接网络发挥镇痛作用^[22], 但在发作期和发作间期进行针刺治疗是否存在相同的脑功能机制尚不清楚。

1.5 吞咽障碍

吞咽障碍由多种原因引起, 常发生于多种脑病中。贾宝辉等^[23]电针针刺吞咽障碍患者人迎穴与廉泉穴, 发现针刺可募集大脑对侧更多的脑区参与完成吞咽动作, 提高了全脑的协同性和代偿功能, 改善了吞咽功能。

1.6 周围性面瘫

fMRI能显示面神经损伤后及恢复期脑皮层的变化及功能重组, 以及针灸治疗对部分脑功能区的激活效应^[24]。针刺合谷穴可激活中央后回初级感觉皮层的手及面口部投射区, 还可激活面口部运动皮层^[25], 直接验证了合谷穴与面口部之间密切的关系, 为"面口合谷收"提供了理论依据。

1.7 抑郁症

针刺老年抑郁症患者太冲穴后可直接影响其认知、情绪和视觉相关脑区, 进而调节患者异常皮层的功能活动^[26]。目前仅限于即刻疗效观察, 其后续效应有待进一步验证。

2 问题与展望 2.1 试验设计 2.1.1 试验对象不恰当

对疾病的研究, 应选择相应的患者作为试验对象, 并以健康志愿者为对照。如试验对象选择健康志愿者, 试验将不能复制疾病的病理改变, 研究结果则无法真实反映患者的脑功能变化。选择患者时, 也应注意性别、利手、年龄、学历、职业经历等因素的影响。

2.1.2 缺少对照组

设立对照组, 可衬托处理因素的效应。有研究未设立对照组, 或仅自身对照; 有研究未设立假穴对照, 难以彻底消除局部刺激在脑部的信号反映。

2.1.3 样本量不足

部分研究样本量偏小, 每组仅6例受试者, 导致总体中确实存在的差异无法检出。从统计学角度出发, 提出单体素水平假设检验水平取0.05, 为取得80%检验效能, 需每组12例受试者^[27], 而在事件相关设计fMRI中, 需每组20例受试者^[28]。

2.2 结果分析

结果分析的问题主要体现在对脑区定位不准确。大脑结构复杂而精细, 同一脑区不同亚区的功能差异很大。很多研究者在描述激活脑区时定位不准确, 对结果的分析常较概括, 各研究间缺乏可比性。以前额叶皮层为例, 可分为背侧前额叶、腹内侧前额叶和眶额皮层, 分别参与认知、注意等任务, 如将这些脑区均报道为前额叶, 在进行分析时就不够准确和客观。其次是结果分析时易忽略脑网络之间的相互作用。

2.3 针刺研究 2.3.1 针刺脑功能的假说研究

针刺机制的脑功能研究是基于一种假设:针刺疗效的发生存在脑部机制, 即针刺通过影响脑功能发挥疗效。如该前提不成立, 所有研究无意义。如针刺左支沟穴特异性激活左前扣带回、左额上回、左侧颞叶, 这些区域和已知功能性胃肠病的大脑响应区域具有一致性^[29], 但针刺左支沟穴治疗便秘是否与大脑皮层的综合调控有关, 抑或是直接针对肠道功能仍需进一步研究。因此, 今后研究的重点应放在如何证明该假设成立上, 而不应仅针对某一穴位对脑功能的影响进行反复研究。

2.3.2 针刺穴位的特异性

关于针刺穴位是否具有特异性效应, 国际上争议很大。1998年, Cho等^[1]首次证明了穴位特异性的存在, 但在随后的研究^[31]中, 该团队又否定了穴位特异性观点。2010年, Bai等^[31]将时间维度信息引入针刺穴位的研究, 重新验证了其功能特异性存在的理论。

2.3.3 针刺研究的影响因素

人体内环境中的非脑神经活动变化、幽闭环境下的心理波动、机器噪声、外部环境变化、样本量偏少或对照组缺失、数据处理算法仍需改进等诸多因素都会影响静息态fMRI成像的准确性^[32], 而针刺手法、刺激强度及刺激量等常因针刺操作者个人熟练度不同而差异较大, 更会影响针刺fMRI研究的可重复性。与对指运动fMRI相比较, 针刺引起的fMRI脑功能活动区域信号变化可重复性较差^[33], 但该研究未规定针刺的深度、力度、是否捻转等操作标准。同一试验中脑功能激活模式个体变异较大, 不同受试者作为整体分析所得到的脑激活模式变异较小^[34], 所以fMRI是研究针刺对中枢神经系统平均作用的一种重要方法。为了解针刺某特定穴位点特定个体脑激活模式, 建议行多个时相的fMRI扫描, 以获得精确的脑激活模式图像^[35]。

总之, 针刺治疗中医脑病的fMRI研究需更加深入和规范。严谨的科研设计是获取客观、可信研究结果的基础。随着高场强MRI设备的普及和获取扫描数据难度的降低, 今后单中心研究应增加样本量或多中心联合共享数据, 选择恰当的试验对象, 设置合理的对照组, 使研究结果具有更高的可信性和可重复性。对慢性病和治疗后效应的观察, 连续、动态进行fMRI扫描具有更大的研究价值^[36], 动态脑功能网络的连接特征和拓扑属性改变可作为今后研究的方向。