目前，有许多患者长期受到咳嗽困扰，咳嗽因病因复杂且涉及面较广，特别对于胸部影像检查无异常的慢性咳嗽，诊断常不明确，临床上将咳嗽时间大于8周，胸部影像学检查无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状的咳嗽定义为不明原因慢性咳嗽(简称慢性咳嗽)。慢性咳嗽常见病因目前主要包括咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis, EB)、上呼吸道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough，GERC)等。

在慢性咳嗽病因诊断中，传统的辅助检查包括诱导痰细胞学检查，肺功能检查和气道高反应性检查等。近年来呼出气一氧化氮(FeNO)作为一项新的气道炎症无创检测技术，在临床工作中越来越重视。哮喘管理和预防的全球策略(GINA)指南^[1]及我国支气管哮喘防治指南^[2]已把呼出气一氧化氮列为哮喘气道炎症的无创标志物，FeNO也被认为是预测哮喘发展和恶化的有效工具^[3]。因此，为了评估FeNO在我国慢性咳嗽患者病因诊断中的价值，我们进行了此研究。

2015年8月至2017年8月我院门诊及住院明确诊断的慢性咳嗽患者90例，其中CVA 38例，EB 27例，UACS 15例，GERC 10例。

① 患者年龄18-65岁，性别不限；②咳嗽时间>8周，以咳嗽为主要症状；③影像学胸部X线或CT检查无明显异常；④近4周无上呼吸道感染；⑤患者能很好配好本研究相关检查。

① 近4周曾服用或使用激素类药物；②合并慢阻肺、支气管炎等相关呼吸道疾病；③患者有吸烟史；④合并严重系统疾病可能会影响本研究正常进行者。

所选患者的诊断标准以中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》作为参考，对所有患者进行全面详尽的病史采集和体格检查，具体诊疗方法参照文献[4]。

使用呼出气一氧化氮测定仪(无锡尚沃生物科技有限公司生产，型号SU-02)，严格依据ATS/ERS操作标准及产品说明书进行操作。患者检测前嘱先尽量呼气排出肺内气体，用口紧含住过滤器，深吸气5 s后，以均匀平稳的气流呼气，呼气持续时间为10 s，随后读取FeNO检测数值(读数1 ppb=1×10^-9 mol/L)。

诱导前嘱患者用清水漱口及清理鼻腔，通过雾化吸入3%高渗盐水诱导咳出痰液，加入0.1%的二硫苏糖醇(DTT)充分混合痰液，裂解10-15 min，经37 ℃水浴、滤纸过滤、常温离心10 min(2 500 r/min)、细胞悬液涂片，苏木素-伊红染色，光镜下对400个以上炎症细胞进行分类，具体参照资料^[5]。EB诊断时按痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%。

检测患者于清晨抽取空腹血液样本，通过酶联免疫法(ELISA)测定外周血IgE。

使用美国Sensormedics公司生产的肺功能检测仪进行检测，测定第一秒用力呼气量占预计值百分比(FEV₁%)、用力肺活量(FVC)数值。

使用SPSS 22.0软件进行分析。本研究中各计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，多样本间均数比较采用单因素方差分析，两变量之间关系采用Spearman相关分析，根据不同的FeNO值对应的灵敏度和特异度，以灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标绘制受试者工作特征(ROC)曲线，以P＜0.05为差异有统计学意义。

CVA、EB、UACS、GERC 4组患者在性别、身高、体重、年龄的差异(P>0.05)无统计学意义；4组FEV₁%、FVC的比值(FEV₁/FVC)的差异(P>0.05)也均无统计学意义(见表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 4组研究对象基本情况的比较 组别 n 性别(男/女) 身高(cm) 体重(kg) 年龄(岁) FEV1(%) FEV1/FVC CVA组 38 18/20 165±7 65±8 44.4±8.3 89.3±7.2 80.3±8.5 EB组 27 15/12 163±9 67±5 46.3±10.2 90.2±9.5 81.4±7.2 UACS组 15 8/7 166±5 64±9 44.5±8.6 91.7±6.3 82.1±6.9 GERC组 10 4/6 165±6 65±7 47.7±8.0 93.8±8.8 80.8±7.7

表 1 4组研究对象基本情况的比较

CVA组FeNO水平高于EB组(P＜0.01)，CVA组与EB组FeNO水平均显著高于UACS组及GERC组(P＜0.01，见表 1)。CVA组诱导痰嗜酸粒细胞比例高于EB组和其他病因慢性咳嗽组(P＜0.01)，EB组痰嗜酸粒细胞比例高于UACS组、GERC组，差异有统计学意义(P＜0.01，见表 1)。

表 2(Table 2)

表 2 4组研究对象FeNO、痰诱导细胞计数及IgE比较 组别 FeNO(ppb) 诱导痰嗜酸粒细胞(%) 血IgE(kU/L) CVA组 52.2±12.7 20.2±15.1 241.5±39.5 EB组 35.7±14.2 9.8±5.13 92.5±34.4 UACS组 19.0±3.7 0.9±1.2 89.6±27.8 GERC组 18.6±3.5 0.5±0.32 91.5±31.7

表 2 4组研究对象FeNO、痰诱导细胞计数及IgE比较

CVA组患者中FeNO与诱导痰嗜酸粒细胞比例呈显著正相关(r=0.539，P＜0.01，见图 1)，与血清总IgE有相关性(r=0.326，P＜0.05，见图 2)。

图 1(Figure 1)

图 1 CVA组FeNO与诱导痰嗜酸粒细胞比例的相关性

图 2(Figure 2)

图 2 CVA组FeNO与血清总IgE的相关性

根据ROC曲线结果诊断CVA的最佳FeNO阈值为40.5 ppb, 曲线下工作面积为0.856, 95%可信区间范围为(0.780, 0.932), 所对应的灵敏度为84.2%，特异度为76.9%(见图 3); 诊断EB的最佳FeNO阈值27.5 ppb, 曲线下工作面积为0.873, 95%可信区间范围为(0.773, 0.974)，所对应的灵敏度为85.2%，特异度为84%(见图 4)。

图 3(Figure 3)

图 3 FeNO诊断CVA的ROC曲线

图 4(Figure 4)

图 4 FeNO诊断EB的ROC曲线

咳嗽是人体自身的一个重要防御机制，可以帮助清除呼吸道的病菌及异物，但长期反复的咳嗽对患者的身体及心理可造成严重损害，传统对症治疗也常常无任何效果，因此慢性咳嗽的治疗应首先明确病因，针对病因进行特异性治疗，但由于病因复杂多样、影像学检查无异常，因此临床上诊断较为困难。咳嗽变异性哮喘据我国多个中心研究显示约占慢性咳嗽1/3^[6], EB也是我国慢性咳嗽的主要病因，二者都具有气道的嗜酸粒细胞性炎症特征。因此正确判定嗜酸粒细胞气道炎症对于慢性咳嗽病因的诊断有重要意义^[7]，FeNO作为反映嗜酸粒细胞性气道炎症的标志物，具有简捷、无创等明显优势，国外对其诊断价值进行了相关验证^[8]。

本研究中诊断CVA、EB、UACS、GREC 4组的慢性咳嗽患者在性别、身高、体重、年龄可能影响FeNO的因素组间比较均无差异，并且4组FEV₁%、FEV₁/FVC的差异也均无统计学意义，而在FeNO水平存在显著差异；CVA组患者的FeNO水平显著高于EB及其他病因的慢性咳嗽患者，有显著差异，与Sato等研究结果一致^[9], EB组患者FeNO水平也明显高于UACS、GERC两组；4组间诱导痰嗜酸粒细胞检查结果显示CVA及EB患者组痰嗜酸粒细胞比例显著高于其他两组，CVA组患者中FeNO水平与诱导痰嗜酸粒细胞比例呈显著正相关，与血清总IgE有相关性；因此可以看出慢性咳嗽中CVA患者的FeNO水平及痰嗜酸粒细胞比例均显著增高，虽然传统诊断CVA可以借助支气管激发试验，但由于其存在一定风险，临床开展受到很大局限，所以根据增高的FeNO可以对慢性咳嗽患者中CVA的诊断有重要帮助；根据不同病因患者FeNO检测结果绘制ROC曲线分析获得诊断CVA的最佳阈值为40.5 ppb, 对应的灵敏度为84.2%，特异度为76.9%;诊断EB的最佳FeNO阈值27.5 ppb, 对应的灵敏度为85.2%，特异度为84%，FeNO检测对于CVA和EB的诊断均有较高的灵敏度及特异度, 目前国内相关研究所获得的FeNO值都有所差异，可能主要与检查操作、疾病诊断标准、区域性人群差异有关。

综上所述，在慢性咳嗽病因的诊断中，呼出气一氧化氮可以很好地评估患者有无嗜酸粒细胞气道炎症，并在临床工作中更好的帮助我们对慢性咳嗽病因进行诊断及鉴别诊断，及时对患者进行合理治疗。