丙戊酸钠作为抗癫痫药物已在全世界100多个国家上市，用于治疗多种不同类型的癫痫发作，疗效逐渐得到全世界的公认^[1-2]。口服溶液符合儿童用药特点，丙戊酸钠口服溶液提高了丙戊酸钠制剂儿童用药顺应性，但未被中国药典2015版收录。鉴于该药品为多剂量使用，在处方开发中加入了羟苯甲酯钠及羟苯丙酯钠两种防腐剂^[4]。

鉴于防腐剂的稳定性受到溶液体系pH值及黏度的影响较大，本文从防腐剂的降解途径(如图 1所示)出发，考察了不同pH值下的防腐剂自身水溶液及口服溶液的降解趋势；以化学反应动力学为依据，考察了不同增稠剂种类对防腐剂降解趋势的影响；确定了体系适宜的pH值及增稠剂种类，为该品种的处方确定奠定了基础。

1 仪器与试剂

安捷伦(Agilent)1200高效液相色谱仪，包括四元泵、DAD检测器、标准自动进样器等；Mettler-Toledo电子天平(AB204-S，AB265-S)；pH计(Metrohm 827)。羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠采购自无锡江大百泰科技有限公司；羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素采购自亚仕兰(中国)有限公司及安徽山河药用辅料股份有限公司；其他试剂均为分析纯(国药化学试剂公司)。

2 方法与结果 2.1 不同pH值下的防腐剂水溶液降解

在浓度一定的条件下，防腐剂降解速度与溶液的pH值有关，尤其在弱碱或强酸条件下降解较快^[5]。为减缓防腐剂的降解，保证其具有良好的防腐抑菌效果，本文考察了制剂生产中可能出现的不同的pH值下羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的降解情况。

分别配制约1.0 mg/mL的羟苯甲酯钠水溶液和约0.4 mg/mL的羟苯丙酯钠水溶液各3份。其中1份不加枸橼酸，1份加枸橼酸调节pH=7.0，1份加枸橼酸调节pH=8.0。将上述样品置于80 ℃水浴条件下考察其降解情况，结果如图 2、图 3所示。

由图 2、图 3可知：羟苯甲酯钠及羟苯丙酯钠水溶液均随pH值的升高，其降解速率增加。对上图采用一级反应动力学进行拟合，结果如表 1所示。

由表 1可知：羟苯甲酯钠水溶液在pH值为8.0及9.63时，其降解速率符合一级反应动力学；羟苯丙酯钠水溶液在pH值为8.0及9.78时，其降解速率符合一级反应动力学；当羟苯甲酯钠水溶液pH为7.0时，降解速率较为符合一级反应动力学。

2.2 防腐剂水溶液稳定性研究

羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠在其水溶液中会逐步分解为对羟基苯甲酸，故为考察羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠水溶液的稳定性，分别配制1.0 mg/mL的羟苯甲酯钠和0.4 mg/mL的羟苯丙酯钠溶液，于室温下放置32 h。期间取样测定峰面积，峰面积变化结果见图 4、图 5。结果表明：羟苯甲酯钠(1 mg/mL)、羟苯丙酯钠(0.4 mg/mL)水溶液在室温下32 h内降解很弱，能够保持其稳定性，可以满足整个配制生产周期的要求。

2.3 增稠剂种类对防腐剂稳定性的影响

产品的服用顺应性对于口服液体制剂尤其是针对儿童的产品非常重要。粘度对于口感的改善具有明显作用，能显著改善入口的顺滑性，以便掩盖主药的涩味^[6]。以市售产品德巴金为对象，考察了不同增稠剂种类在不同pH值条件下对羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠稳定性的影响。

1) 以羟乙基纤维素(HEC)为增稠剂时，考察pH值为7.3、7.5、7.8、8.0条件下羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的稳定性，结果如图 6、图 7所示。

2) 以羟丙甲基纤维素(HPMC，山河)为增稠剂时，考察pH值为7.3、7.5、7.8、8.0条件下羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的稳定性，结果如图 8、图 9所示。

3) 以羟丙甲基纤维素(HPMC，亚仕兰)为增稠剂时，考察pH值为7.3、7.5、7.8、8.0条件下羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的稳定性，结果如图 10、图 11所示。

4) 以羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为增稠剂时，考察pH值为7.3、7.5、7.8、8.0条件下羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的稳定性，结果如图 12、图 13所示。

根据图 6至图 13可分析得知：以HEC、HPMC(山河)、HPMC(亚仕兰)、CMC-Na为增稠剂的4个不同pH值的样品中，羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的含量随着样品pH值的增加，下降斜率越大，说明pH值越高降解越快，但羟苯丙酯钠降解速率较羟苯甲酯钠溶液慢。在增稠剂相同的情况下，当体系pH=7.8时，自制产品与市售产品德巴金在羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠含量变化趋势上最为接近，故丙戊酸钠口服溶液体系的pH值暂定为7.8。

2.4 pH=7.8时不同增稠剂对防腐剂稳定性的影响

pH=7.8时，自制样品的防腐剂稳定性与参比制剂相似，故考察在pH=7.8时不同增稠剂对防腐剂稳定性的影响，以便确定最终的增稠剂种类。结果如图 14、图 15所示。

对使用不同增稠剂时pH=7.8样品中羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠的变化趋势，采用化学动力学一级反应进行拟合，结果如表 2所示。

由图 14、图 15及表 2可知：当口服溶液体系pH=7.8时，以HEC为增稠剂，羟苯甲酯钠的变化趋势与参比制剂德巴金(批号：140295) 较为吻合，防腐剂的降解速率与参比制剂接近，故丙戊酸钠口服溶液制备时应选择羟乙基纤维素为增稠剂。

3 结论

在药物开发过程中，除需要充分掌握药用辅料的理化性质外，也应该从化学反应的角度，对造成药物稳定性的影响因素进行全面考察。本文以影响丙戊酸钠口服溶液中防腐剂稳定的主要因素——pH值及增稠剂种类—进行了全面考察，通过化学反应动力学的拟合，寻找到防腐剂降解的变化趋势，选择了适宜的pH值及增稠剂种类，为丙戊酸钠口服溶液处方开发提供了可靠手段。