诞生于2013年的CRISPR-Cas(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)技术已成功运用到定点敲除大、小鼠的基因，且效率高、速度快、简便易行。这种“无可比拟的修改人类基因组的潜能”具有显著的双刃剑效应，让人类社会高度担心潜在的巨大风险。2015年3月，美国再生医学联盟的主席Edward Lanphier和基因编辑技术的先驱Fyodor Urnov等4人在《自然》(Nature)杂志上发文，呼吁要暂停编辑人类生殖细胞基因，以防不测^[1]。不过，5月份，中山大学黄军就课题组在《蛋白质与细胞》(Protein Cell)上发文，借助CRISPR-Cas技术首次修饰了不能正常发育的人类三原核胚胎中的β-thalassaemia的编码基因^[2]，在全球科学家范围引发热议。为此，《自然·生物技术》(Nature·biotechnology)杂志专门邀请了全球26位科学家、伦理学家和商业领袖就编辑人类胚胎基因引发的风险-收益比、规则制定和监管等问题发表评论^[3] 。1997年克隆羊“多利”的降生、1999年美国青年Jesse Gelsinger基因治疗临床试验而亡、2010年Craig Venter人工合成“辛西娅”也曾引发了类似的全球热议。

进入2016年，有关是否应该编辑人类胚胎基因的伦理争议似乎缓和了下来。然而，树欲静而风不止。今年4月，广州医科大学第三附属医院范勇等人在《辅助生殖与遗传学》期刊上报告称，利用CRISPR-Cas技术在不能正常发育的人类早期胚胎中植入了一个以CCR5基因为靶点的突变体，希望借此来阻止艾滋病病毒对人类免疫T细胞的侵染^[4]。这项研究也通过了伦理审查和批准。这似乎意味着：在黄军就、范勇等正在开展人类胚胎基因编辑的科学家、所在机构伦理审查委员会和采纳这些论文的国内学术期刊看来，虽说存在着一些伦理争议，但不可因噎废食，不应该限制人类基因编辑技术前行的步伐。

为了便于学术讨论，上述观点可概括为“先做了再说”，而与之相对应的观点是“说好了再做”^[5]。对这场涉及面广泛的争论做如此简单区分容易遭到诸多质疑。为此，我们需要界定一下这两种论点中“做”的含义。黄军就、范勇等人编辑了不能正常发育的人类胚胎是基础性研究，不属于临床应用。如果科研人员的“做”严格限定在临床前研究，就不会招致如此强烈的伦理非议。这些研究选用的是医院遗弃的不能正常发育的三原核受精胚胎，并没有违背《人类辅助生殖技术管理办法》(2001年)和《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》(2003年)的规定，这些临床前研究的受益大于风险，并经过了伦理审查和批准。况且，这些剩余胚胎在世界各地的实验室也被广泛使用。大概是基于上述考虑，2005年12月，国际人类基因编辑峰会达成共识：不应对人类胚胎、精子和卵子进行基础的或临床前研究发出任何形式的禁令或暂停，因为这些前沿探索可更好地理解人类胚胎及生殖细胞的生物学机理。

不过，本文所论及的“先做了再说”提法中的“做”是指：直接编辑可以正常发育成个体的人类早期胚胎的临床研究。实际上，为了彰显CRISPR-CAS技术的临床意义，科学家也在快速朝向这个目标迈进。2016年2月，英国人类生育与胚胎学管理局(Human Fertilisation and mbryology Authority,HFEA)正式批准伦敦Francis Crick 研究所的Kathy Niakan研究员使用CRISPR-Cas技术来敲除日龄胚胎(day-old embryos)中发育基因的课题申请，首次为CRISPR技术编辑人类胚胎研究打开了“闸门”！假如我国科研人员提出类似研究申请，伦理审查委员会该不该批准呢？这显然是一个事先需要深思熟虑的伦理问题和监管问题。尽管约束力弱的《欧洲人权和人类尊严保护公约》指出：寻求修改人类基因组的任何干预措施只能用于预防、诊断或治疗疾病，而不能用来为其后代引入任何基因组上的修饰，但我国现有的政策法规和伦理准则均没有涉及到CRISPR-Cas技术的临床研究。《人类辅助生殖技术管理办法》(2001年)和《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》(2003年)分别规范人类辅助生殖技术的临床应用和人类胚胎干细胞研究。

当不存在适用的政策法规或伦理准则时，在是否应该放行开展人类胚胎基因编辑技术问题上就难免存在两种对立的观点：“先做了再说”，抑或“说好了再做”。“先做了再说”的提法包含了两成含义。第一层含义是指：既然《人类辅助生殖技术管理办法》、《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》等法规均没有禁止条款，就意味着可以做。显然，这种观点有些牵强附会，难以服众。1997年克隆羊“多利”诞生时也没有现成的国际规范，但几乎所有的国家或国际组织因超出了可以接受的“道德底线”而禁止“克隆人”研究。第二层含义是指：人类基因编辑研究是跨越国界的，而相应的伦理规范和政策法规却是因科技体制和社会文化而异；当西方科学界还在犹豫是否应该编辑人类胚胎基因之际，我国科研人员应抓住历史机遇，摆脱伦理羁绊，迎头赶上，在激烈的国际竞争之中所取得的先机，甚至占领科技竞争制高点。科学研究的道德风险与发展机遇并存，无论中国科学家做不做，总是会有人推进的。持有这种想法的人不在少数。本文所指的“先做了再说”主要是在第二层含义上使用。

事实上，人们要对这种看似合理的“先做了再说”持谨慎态度。正是由于“先做了再说”观念的作祟，才有了几年前我国干细胞临床治疗的乱象，打乱了我国干细胞研究的正常秩序，败坏了国家科学形象。在“先做了再说”观念的驱动下，为了做到全球首创，一些不成熟的人类胚胎基因编辑临床研究也可能在伦理审查委员会和期刊论文出版伦理审查中轻松过关。实际上，即便是临床前研究也要严格监管，规避潜在的技术风险，确保该技术在未成熟阶段无法就进入临床实践。只有科学家和临床医生的道德自律、相关部门审查和监管的到位，才能保障人类胚胎基因编辑技术得以健康持续发展。社会惯常的伦理观念和伦理原则在新颖的生物技术面前并非苍白无力。因此，按照“说好了再做”的伦理治理理念，政策制定者、科学家和患者群体代表等利益相关者要广泛、充分地讨论编辑人类胚胎基因的社会、伦理和法律影响，明确“该不该做”和“如何做”之类的问题，再制定相应的伦理准则和管理规范并加以严格执行。只有这样，才能为机构伦理审查委员会确立明确的审查标准，为各级卫生主管部门监督或评估机构伦理审查委员会的审查结果提供依据，为学术期刊编辑委员会提供明确的论文伦理审查指南，也向媒体、社会公众和国际社会传递明确的伦理态度。

世界医学会《赫尔辛基宣言》(2013年)、 国际医学科学组织理事会与世界卫生组织(CIOMS/WHO)的《涉及到人的生物医学研究的国际伦理准则》(2002年)和美国的《贝尔蒙报告》(1978年)等国际伦理准则均提出了保障受试者权益的伦理准则，如知情同意、可接受的风险-收益比，公正分配等。本文将着重权衡编辑人类胚胎基因临床研究的风险与受益。由于临床前研究呈现出来的脱靶效应和潜在的镶嵌现象，CRISPR-Cas技术的高风险性毋容置疑。假如人类社会不能从中获得潜在的高收益，则它一定得不到伦理上的辩护。为此，我们先从CRISPR-Cas技术的临床收益分析入手，重点考察其可能的误导和误用。

诚然，相比传统的基因打靶技术，源自自然界细菌适应性免疫防御机制的CRISPR-Cas技术更为精确、高效和经济，有望为人类攻克遗传性疾病、癌症、艾滋病、地中海贫血提供崭新的高效工具。但是，现有的科学文献和媒体报道给人如下总体印象：同锌指核酸酶(ZFN)技术、转录激活子样效应因子核酸酶(TALEN)等技术相比，CRISPR-Cas技术有望成功修饰人类早期胚胎，阻止基因缺陷遗传给后代，甚至会从根本上消除遗传疾病的“改写生命剧本的神笔”！整个国际科学界和医疗界在拭目以待，千百万患者也在翘首以望。这种过度乐观的言行令人担忧，不少科学家就对CRISPR生殖细胞系编辑疗法(CGETs)可根治遗传疾病的提法提出质疑^[6]。在生物学机理不甚清楚且尚未开展临床试验的背景下，就断然认定借助CRISPR-Cas技术可根治人类遗传疾病，似乎有夸大效用之嫌。近30年的生物医学前沿研究的教训依然历历在目。

1990年，人类首次基因治疗临床试验在美国开展，此后临床方案如同雨后春笋，大量不成熟的方案也进入了试验阶段，截止2015年7月，全球已经开展了2210项人体试验，但进入临床III期的不足5%。鉴于基因疗法的临床应用仍然是遥不可及，20世纪90年代中期部分科学家对体细胞基因治疗临床应用之过于乐观估计就显得不合时宜了。同样，那时不少科学家希望借助生殖细胞系基因治疗来“根治”遗传疾病、甚至“设计基因婴儿”的畅想，至今仍然停留在科幻小说层面。冷峻的现实是：生殖细胞系基因治疗或基因增强至今还没有进入临床试验阶段，即便是体细胞基因治疗临床试验也是在曲折中前行。21世纪初，国际干细胞研究和治疗在政府、商业资本、病人群体和社会公众的共同作用下，得到如火如荼地发展，即便这样，也有生命伦理学家如美国滨州大学的 Caplan“不合时宜”地大胜呼吁干细胞科学家和政策制定者要严格区分希望、操作和帮助，准确评价干细胞治疗的市场推广^[7]。回头看，干细胞治疗医疗旅游的教训意味着，科学界和政府监管部门也不应迫于公众压力而让不成熟的基因编辑技术进入临床应用^[8]。由此推测，CRISPR-Cas技术的临床研究也难保一帆风顺。人们要保持谨慎乐观的心态，避免如同基因治疗临床试验和胚胎干细胞治疗初期那样对潜在收益的误读和误判。

对CRISPR-Cas技术的“冷”思考还表现在如下两个方面。第一，编辑人类胚胎基因只是防控遗传疾病的备选之一。通过借助基因编辑可让后代不再携带致病基因，提升胚胎的内在价值，这固然是治本之策，但从人群防控遗传疾病层次看不应成为优先选择。例如，预防、诊断和干预地中海贫血症的办法很多，对于那些有家族史或患者而言，婚前检查、胎儿产前基因诊断、遗传咨询均是避免下一代患儿的有效干预手段，而不必冒大风险来编辑胚胎基因。第二，避免CRISPR-Cas技术的双重使用。具有双重用途特性的基因编辑技术分布广泛、成本较低、发展迅速，任何蓄意或无意的误用，都可能会引发国家安全问题或增加制造潜在有害生物或产品的风险。美国国家情报在美国情报界年度全球威胁评估报告中，就把“基因编辑”列入了“大规模杀伤性与扩散性武器”威胁清单中。

上述潜在受益之冷思考给人的重要启示是：前沿科学家、伦理审查委员会、学术期刊、大众媒体、政策制定者和管理者要对任何新兴技术保持谨慎乐观的态度，不可因噎废食，但也不可盲目乐观，阻碍了CRISPR-Cas技术可持续的临床应用。从实验阶段进入临床应用需要谨慎的、长期的、多学科的研究和充足的证据。通过动物实验测试生殖细胞编辑的安全有效性。即便是将来CRISPR-Cas技术具备了编辑人类胚胎临床试验的条件，也应该是在严格监管框架下的有序活动。在临床研究的优先考虑方面，CRISPR-Cas技术既要安全有效，患者又没有任何替代疗法。在临床研究的病种选择方面，囊肿性纤维化、镰刀型贫血症等非常严重但又没有治疗办法疾病应得到优先考虑。

编辑人类胚胎基因引发的可预见的风险突出表现为脱靶效应。基因脱靶效应是指：CRISPR-Cas系统本来要靶向编辑单个基因，但它有可能植入到基因组的不相干位点，导致基因突变或打乱基因与基因之间、基因与环境之间的固有平衡，诱发可世代遗传的医源性伤害。基因编辑效率越高，基因脱靶效应的影响也就越大。例如，黄军就等人引入CRISPR-Cas9系统进行编辑后存活的71个三原核胚胎中，对54个的外显子进行测序后发现，CRISPR-Cas9仅在28个三原核胚胎中进行了有效剪切，出现了大量脱靶剪切。这种对非目标区域的剪切会给宿主DNA带来难以预测的不稳定性，影响其后代基因的复制与表达，进而影响个体活性及功能。改变基因组的表观遗传状态也可能会导致其他难以预测的后果。限于目前的知识，科学家认为“有利”或“有害”的基因也可能有相反的作用。例如，对小鼠中tp53基因修饰可以降低癌症的发病率，但可能会引起早衰。不过，这些技术障碍问题有望在不久的将来得以解决。新版CRISPR-Cas9酶或将有效解决脱靶效应，降低与靶DNA的非特异性作用。张锋用中性氨基酸来替代正电荷的氨基酸，可以减少Cas9与脱靶序列的结合^[9]。

人类胚胎基因编辑技术还引发了人们对一系列远期风险的担忧：破坏人类遗传基因多样性，不恰当地设计基因婴儿而冒犯后代人的权利、诱发新的社会不公平等。不少人担心：假如将基因编辑技术用于改变后代的生物性状(如：肤色)或能力(如：记忆力、奔跑能力)，甚至实现定向改良人种，由此将不可避免地打开潘多拉魔盒。为此，2015年底，加州理工大学病毒学家戴维·巴蒂摩尔在人类基因组编辑国际峰会上指出：如果被基于编辑技术修正过后的生殖细胞、胚胎发育成完整婴儿，其携带的基因序列的改变将会传递至婴儿个体所有细胞。如果CRISPR-Cas技术沿着这样的路线前行，是否会出现特定人群的基因得到优化？是否会因父母的主观喜好操纵后代的基因组呢？这些CRISPR-Cas技术引发的增强问题与以往的基因增强伦理问题十分类似^[10]。借助基因编辑技术有望增强婴儿的性状和能力，旨在超越人类自身的生理极限的技术追求展示了人类在以傲慢姿态轻视“自然所给予的”人类基因构成，破坏人类在漫长进化中形成的高度复杂而微妙的身心平衡，最终把人类置身于危险境地，甚至会再现赫胥黎在《美丽新世界》(1931年)中所描绘的情景：人性被机械剥夺殆尽，被基因控制的人们失去了情感和爱情、痛苦和激情。更何况，设计完美婴儿也会侵犯婴儿拥有开放性未来的权利。直接操纵人类胚胎基因，冒犯人类尊严。不过，与科幻小说情节类似的描述其实远离科研现实，不应夸大CRISPR-Cas技术所带来的社会风险，科学共同体也不必过度谨慎或社会公众和大众媒体也不必过度恐慌。在当前阶段对非医学目的设计婴儿的担忧不是限制医学目的人类胚胎基因编辑临床研究的重要理由。

总之，科学家、社会公众均会关注CRISPR-Cas技术引发的风险，但风险感知的内容和程度有差异。科学家和伦理审查委员会主要关注技术风险的类型及影响因素，可接受的最低风险，降低技术风险的策略。社会公众和媒体的风险感知受到媒体宣传和导向、生活经验和人生阅历，以往记忆、道德信念的影响，在有些人身上表现为过度乐观和期盼，在有些人那里表现为不必要的沮丧、忧虑。显然，编辑人类自身胚胎基因的技术活动已经不是单纯的象牙塔式行为，而是一开始呈现出政治、产业、社会文化彼此交织的复杂网络之中。风险计算不完全是理性人冷静协商的结果，而是考虑社会文化情感，兼顾个体价值，技术的或社会风险确认和分析需要跨学科的对话和应对。科学家和科普工作者要借助概率推算、专家意见、类比推理等方式预测和分析风险，减少不确定性，帮助社会公众理解潜在的风险，增加对CRISPR-Cas技术风险的化解能力。

鉴于CRISPR-Cas技术收益的不确定性和潜在高风险并存，对于这项新技术的监管不应放任自流，也难以靠国际禁令一劳永逸、暂停也难以全世界范围内实现有效控制^[11]。因此，前瞻性地酝酿制定人类胚胎基因编辑临床前研究技术标准和伦理准则是一项紧迫的任务，也是科技发达国家政府机构、国际组织和学术界正在思索的一个重要问题。本文将在国家“第三类医疗技术”临床应用监管方式转变背景下，探讨我国应如何加强伦理治理研究，积极应对未来了CRISPR-Cas技术临床应用。

2009年，原卫生部印发的《医疗技术临床应用管理办法》，对医疗技术进行了分级分类管理，其中存在重大安全有效性或重大伦理问题的医疗技术被列为第三类，包括：变性手术、器官移植、造血干细胞移植治疗等。不过，依照2015年5月国务院颁布的《关于取消非行政许可审批事项的决定》的规定：国家卫生和计划生育委员会今后将不再负责针对第三类技术临床应用的准入和审批，转为备案管理；第三类技术临床应用和管理的责任主体从行政部门转为医疗机构。这种监管模式转变的设计理念是：降低开展第三类医疗技术的时间成本，增加技术应用自主性并加快推广。由此可见，假如CRISPR-Cas技术直接用于编辑人类胚胎基因的临床应用，它应该归类于需要严格监管的第三类医疗技术，其临床应用的准入和审批权限也贵各省卫生行政部门。

鉴于每一个省级卫生行政部门未必有能力或意愿前瞻性地研究制定针对CRISPR-Cas技术临床应用的准入和审批细则，国家卫生和计划生育委员会不仅要明确其事中监督和事后问责机制，更重要的是要以医学伦理专家委员会为依托，系统研究突出的伦理问题，研究制定伦理准则和伦理审查细则，开展伦理培训、咨询和指导。政策制定者、科学家和患者等利益相关者要广泛、充分地讨论编辑人类胚胎基因的社会、伦理和法律影响，明确该不该做和如何做之类的问题。在技术监管方面，国家卫生和计划生育委员会联合科技部等部委，组织科学家、伦理学家和法律专家研究制定CRISPR-CAS技术临床应用的技术标准、准入门槛，各省卫生行政部门参照执行。 相关政策文件的制定要综合考量其安全有效性程度、伦理风险大小等因素，把临床应用区分为禁止、限制和限定等多种情形，分类指导，动态监控。

CRISPR-Cas技术的临床应用也要逐步实现从明令禁止到有限开展的逐步过渡。只有当临床前研究取得实质性进展，CRISPR-CAS技术才能进入临床试验阶段。医学科研机构应当对基因编辑研究项目进行立项审查、登记备案和过程监管，机构伦理审查委员会要负起责任，加强对人类胚胎基因编辑临床前研究伦理审查和监管。科研人员要加强伦理培训。树立伦理意识，加强自律，负责任地开展涉及到人类胚胎的基因研究；学术期刊编辑和审稿人要遵循出版伦理规范，对伦理争议较大的论文严格把关。开展基因编辑伦理教育，接受公众的监督。在全社会范围内，培育一个鼓励创新、开放透明、诚实守信、肩负责任的科研环境。

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