自然界中的生命系统能够以其特有的“绿色”方式生产所需要的材料和能源，并以其高效的方式处理信息。但是目前人类利用特定的生物手段去生产所需要的原料和能源，仿照生命系统去处理信息的能力仍然非常有限，导致现代工业社会面临严峻的环境、资源和能源危机。进入21世纪以来，系统生物学（Systems Biology）的出现以及生命科学各个领域中“组学”（Omics）研究的迅速涌现和发展大大促进了我们对自然生物系统的理解。运用系统工程的方法有目的地创造新型的功能生命器件为人类服务，已经成为交叉学科研究的一个新的前沿领域，合成生物学应运而生。合成生物学是在解读自然界的生命系统如何运转之后，运用系统工程的方法有目的地设计人造的生物系统。这样的人造生物系统具有与天然系统类似的功能，但是系统的构成被大大简化，使之更加高效和有目的地发挥功能。简言之，合成生物学就是设计建立一个生命系统，使它能够按预设的方式运行，同时具有复杂的动力学和逻辑特征，为生命科学的实际应用提供核心理论和方法，能够对人类可持续发展提供关键支撑。

合成生物学属于典型的交叉研究领域。其研究涉及生物、物理、化学、数学等基础科学，能源科学、生物材料学、仿生学、系统与网络的设计原理、分子力学、计算机科学、蛋白质工程、生物信号转导与调控、定量检测技术等众多工程学科和技术。合成生物学是科学和工程学完美结合的新方向。

合成生物学不同于传统的生物工程（如酶工程，代谢工程，发酵工程，遗传工程等），它不仅仅是用分子生物学方法对天然生物系统进行遗传、突变与筛选，更是基于人们对生命系统运行法则的全面认识，按照工程化的设计原理对生命系统进行简单化处理，按最优化的方式重新编程；甚至合理引入自然界不存在的人造法则，从而构建出全新的“超级生命系统”。这样的超级生命系统可以执行超级的生物功能，为人类发展服务，如生产生物能源和生物材料，处理环境污染，能够特异性清除癌症细胞等。另一方面，合成生物学以超越进化法则的方式对天然的生物系统进行干扰、重建甚至创造新的生命体，并以此研究复杂生物系统的运行规律。这种以建而学的方法使得生物学家有了探索生命的强大工具，尤其是在生命起源、生物进化、生命网络调控等方面开启了更加广阔的空间。合成生物学是在创造全新生命的过程中学习、发现和理解生命。因此，合成生物学与其他所有生命科学与技术是相辅相成、相互促进的。

合成生物学的产生源于人们发现生物系统内的一些生命元器件能够按照类似于电子线路的方式集成在一起处理生命活动。当系统生物学家用理论模型定量描述生物系统中生命元件的网络调控关系的时候，合成生物学家开创性地尝试用类似于电子电路的方式设计、模拟并构建包括遗传开关、生物振荡器、计数器、脉冲信号产生器、逻辑信号门、信号过滤器等各种功能的生物控制器件。经过十多年对生物元器件刻画、生物分子网络可设计性等基础性研究工作，合成生物学家开始不断尝试将生物网络的设计转移到对人类社会与生活的应用中去。在代谢工程、酶工程、基因工程等传统生物工程学的基础上，引入了合成生物学的方法，致力于生物制药、生物能源、生物材料、生物医疗，甚至人造生命的研究与探索。

国际上合成生物学发展主要遵循两条研究路线：基础型研究与应用型研究。基础型研究的基本指导思想是自下而上的设计方法。借鉴电子工程发展的成功经验，将生物控制系统拆分成能够执行简单功能的元器件，如逻辑门、记忆器、振荡器等，再根据生物体所预定完成的功能，通过设计将生物元器件组合成复杂的功能生物器件。其研究内容侧重于在理论指导下的人工生命器件的合成。此研究方向目前基本处在演示性阶段，离具体应用还有一段距离，但在生物传感器件的研发上作出了具有潜在实用价值的产品。应用型研究主要集中在对生物代谢通路调控网络的模块化设计、定向进化和改造，目前已经创造出具有各种生物工程特性的菌株，开始发挥经济效益。

在基础理论研究方面，美国麻省理工学院的Ron Weiss于2000年前后利用转录激活因子和诱导物实现并定量刻画了各种逻辑门功能的遗传线路。^[1]以Weiss定量刻画的遗传线路为基础，美国波士顿大学James Collins课题组在数学模型的指导下，在大肠杆菌中设计构建了转录水平的双稳态开关。^[2]这种双稳态开关的性质是遗传稳定的，即每次状态切换后，细胞及其后代都会稳定于相应的状态，而不需要其他外界信号来维持。此元器件可能成为稳定性和适配性很好的双态记忆器。同年，美国普林斯顿大学的Michael Elowitz和Stanistas Leibler将三个表达产物相互抑制的基因串联成环状结构，利用基因模块间的彼此抑制和解抑制实现了基因振荡器的功能。^[3]三种阻遏子基因在时间上轮流表达并相继降解，三个启动子在时间上也依次开启，周而复始，该系统也因此被称为Repressilator。这是在理论指导下通过人工合成方法完成的第一个振荡器元器件。基因振荡器与遗传双稳态开关的理论设计与实验实现表明理性设计生物元器件的可能性，对合成生物学发展有重大指导意义。因此上述的两项工作在多篇合成生物学的综述中被称为“合成生物学的里程碑”。^[4]

除了转录水平的遗传线路外，利用RNA的转录后调控也成为元器件设计与合成的研究热点。英国剑桥大学的Oliver Rackham与Jason Chin利用筛选法获得了正交的核糖体RNA-mRNA正交对，^[5]在细胞内只有当两者都表达时，核糖体才能正常地识别特定的mRNA产生功能蛋白，而正交对内源配对物间不会发生相互作用（正交的与门）。同时他们还利用不同的正交对拓扑结构构建了更多翻译水平的逻辑门，为人工设计与宿主遗传背景正交的遗传线路奠定了基础。Collins的课题组基于Riboswitch的调控机制在细菌中构建了一系列模块化的Riboregulator。^[6]这些模块可以执行反义RNA调控和短链RNA调控等多种形式的转录后调控。

对复杂的蛋白质相互作用系统（信号转导系统）进行重新编程是合成生物学的另一个重要目标。基于蛋白质相互作用的元器件设计可以有效解决基于遗传学（转录翻译）元器件设计在反应时间尺度上的缺陷。美国加州大学旧金山分校(UCSF)的Wendell Lim课题组在酵母细胞内将MAPK信号转导通路的支架蛋白改造为工程化的合成支架蛋白，将原本基于支架蛋白的反应整合在一起，得到完全依赖于蛋白质相互作用的，可重新编程配置的人工信号通路。^{[7, 8, 9]}他们利用支架蛋白在空间上对信号转导的绝缘作用将其改造成绝缘的、纳米层次的反应平台，实现了脉冲发生器、信号加速器、延迟器、超敏开关等时序和动力学行为。

设计具有良好协调行为、协同执行复杂功能的多细胞系统是合成生物学的一项重大挑战，也是解决单一细胞难以高效完成复杂功能的重要突破口。Frederick Balagadde等人构建了两个大肠杆菌模拟捕食-被捕食生态系统。可使两菌体的细胞数量呈现相变波动。^[10]Mark Eiteman等利用基因工程技术设计了利用葡萄糖和木糖的两种大肠杆菌，通过混合培养实现了同时利用两种糖源的代谢机制。通过双菌混合培养的设计，实现了利用废弃甘油生产1,3-丙二醇及甲烷的生物炼制体系。^[11]

在应用型研究领域，合成生物学在能源、化学品、材料、疫苗等医药领域取得了一些成就，产生社会效益及经济效益。2003年，加州大学伯克莱分校化学工程学院的Jay Keasling领导的实验室利用合成生物学方法，在酵母细胞内设计并整合入优化过的青蒿酸生化合成通路，成功利用酵母细胞来生产治疗疟疾的药物青蒿素。^{[12, 13]}这一成果不仅可能大大降低该药物的生产成本，而且保证了该药物的生产过程不受自然环境的制约，保证了全球药物的供应。美国以UCSF的Lim为首的多个实验室合作建立的纳米生物医疗发展中心实验室CPL(Cell Propulsion Lab)，正致力于改造能够特异性寻找并清除人体内癌细胞的超级免疫细胞。该中心通过改造T细胞的表面受体，使T细胞特异性识别癌症细胞的微环境，同时改造T细胞内的信号转导通路，控制细胞的移动及释放抑癌信号，使其能够在可调控的情况下对癌细胞进行清除作用。该中心成员之一的UCSF合成生物学家Christopher Voigt的实验室于2006年首先撰文证明能够通过工程改造过的大肠杆菌入侵癌细胞。^[14]

合成生物学领域的这些研究成果使人们相信，合成生物学的研究正在或已经进入一个爆炸性发展时期。它的发展将会像20世纪电子工程的发展一样给人类社会带来深刻的变革。2007年，Philip Ball在Nature的一篇评论中以“合成生物学：设计生命” （Synthetic Biology,Design for Life）为题，^[15]提出我们已经进入了“为了某个实用目的而进行全基因组工程改造”的时代。美国专门资助合成生物学的负责人Eric Eisenstadt认为：“我们很快将看到在合成生物学领域将产生的辉煌的新科学和工程”。美国生物能源研究所负责人Craig Venter认为：“在一个世纪内，工程化的细胞和生命形式将成为普遍的现象”。

合成生物学的蓬勃发展，特别是近年来的一些最新进展，似乎给人的印象是人类对于生命体系的操纵已达到为所欲为的境界。但事实上，我们距离以工程化的方式设计和改造生命还很远，还有很多关键科学问题需要解决。Roberta Kwok 2010年1月在Nature上撰文讨论了合成生物学所面临的五个困境，它的观点基本反映了合成生物学发展所面临的关键问题：^[16]（1）多数生物元件尚未被表征。目前的生物元器件大多是编码一个特定蛋白质的DNA，或者是编码启动子的DNA序列。MIT的标准生物元件注册库已经收集了超过5000个元件，但这些元件并未经过严格的测试，也不能保证在不同条件或细胞中表现出同样的行为。（2）由生物元件组装而成的生物线路在很多情况下是不可预测的。多数情况下，元件的组装与优化都是靠反复尝试来实现的。（3）大体系的复杂性难以处理。合成生物学中最为成功的一些设计例子，包括拨动开关、计数器等，就算是这些看上去并不复杂的线路，在实验上也遇到了很大困难，一般需要应用定向进化的方法来筛选能够有设计功能的线路。一旦体系变大，构建线路和测试就变得工作量巨大，甚至不可完成。例如Keasling实验室所建立的可以生产抗疟药前体的体系，据Keasling估计大约用了150人年的工作量。这样的工作需要花费大量的人工、时间和经费，因此迫切需要发展能够进行自动优化的方法。（4）很多元件不兼容。将外源的生物元件引入到主体生物中（如大肠杆菌）时往往会引起意想不到的副反应，新引入的生物元件经常会干扰大肠杆菌等本身的基因表达。如何建立正交的能够独立于主体生物的体系也是一个主攻的方向。（5）可变性有时会毁掉整个体系。合成生物学需要保证所设计的体系能够可靠地按照所设定功能进行运行，但细胞内分子行为却受随机涨落影响，如何保证细胞在随机涨落下还能发挥一致的功能是合成生物学中需要解决的问题。

合成生物学面临的主要任务是要解决以上问题。首先，目前可以应用的稳定性高、适配性强的标准化生物元件与生物模块不论是在质量上还是在数量上都远远没有达到工程化应用的要求。从质量上分析，目前合成生物学研究所报道和应用的生物元器件与生物模块从严格意义上都不符合即插即用式的工程化要求，大多数元器件存在泄漏高、正交性低、适配性差、不可预测等缺陷，这些缺陷限制了合成人工功能器件的规模，使得装配具有复杂功能的人工生命器件变得异常困难。另外，目前存在的生物元器件与生物模块的工作原理主要基于对基因转录翻译的调控和RNA转录后调控。由于转录翻译所用的时间很长，这类生物元器件的反应时间尺度往往都在小时量级，这大大限制了元器件与模块的实际应用范围和信息处理能力，导致大部分元器件很难在实际生产中应用。从数量上分析，虽然已合成出的生物元器件已经有一定规模，但是目前还很少有与细菌新陈代谢系统直接接口的控制元器件。新陈代谢系统是生命系统生产所需要材料和能源的终端器件，这种状况极大地限制了自下而上的合成生物学设计方法向应用领域过渡。另外，目前已经开发出的能够很好承担元器件信息载体的信号转导通路寥寥可数。由于生物控制线路没有“绝缘”功能，这种状况限制了复杂功能网络的设计与合成。

更为重要的是，我们对于生命的运作方式还远没有达到定量刻画的程度，尤其是对生物新陈代谢系统缺乏基本的定量了解，因而在建造生物体系的每一步都存在着很大的不确定性。设想一下在没有结构力学理论的情况下建造桥梁，在没有空气动力学和控制论的情况下制造火箭。完成这些任务不是完全不行，但不会走得太远。目前合成生物学的现状，类似于在发现元素周期表之前的化学。那时的化学家们凭借经验、丰富的想象力以及不懈的努力和热情来发现新的元素，合成新的化合物。由于没有理论指导，那时其实并不知道哪些元素是可能存在的，哪些化合物是可能合成的。元素周期表及后来的化学键理论的发现从根本上改变了化学及合成化学。合成生物学目前的处境与当年化学发展的状况类似。

与合成生物学相关的理论研究和技术开发，如系统生物学、基因组测序技术及DNA合成技术，正以指数增长速率发展，正如大规模集成电路与计算机技术的发展一样。有理由认为合成生物学在解决了如上所列的关键问题后，将会像信息技术一样得到迅速发展，并将在能源、化学品、材料、疫苗、疾病监测与医药等领域得到广泛应用，产生巨大的社会效益和经济效益。

然而，目前合成生物学在生物工程中的广泛应用还没有成熟的条件，有待于合成生物学标准器件的开发与积累，更有待于相应基础科学研究如系统生物学和定量生物学的突破性发现。特别需要指出的是，对生命系统的定量描述和定量预测是合成生物学的理论基础，没有这些理论就谈不到理性设计。物理学，化学等定量科学在几百年的发展中已经形成了完整的数学语言去描述自然系统，合成生物学必须与这些定量科学联合才能取得重大突破。

我国科研机构对于合成生物学研究的支持起始于六年前。本人认为，由于在合成生物学的任务和发展现状上的认识偏差，六年来国家对这个领域的支持虽然取得了一些成绩，但并没有取得应有的突破性进展。我国合成生物学研究与国外相比其差距有进一步加大的趋势。这种状况不能只归咎于经费支持力度不够，更应该找更深层的原因。最近，国家科技管理部门对科研的支持政策有了重大改变，更加强调顶层设计的作用。本人在顶层设计上建议考虑以下几个方面：

(1) 合成生物学科学定位的顶层设计。根据合成生物学的发展规律，我们认为合成生物学应该属于交叉科学研究，而不是发酵工程，代谢工程，酶催化工程基因工程等生物工程研究或这些研究领域简单的延伸。合成生物学强调理性设计原理，而理性设计的基础是定量刻画和定量预测，这些都离不开物理、化学、数学、计算机科学和工程学的参与。合成生物学的突破性进展一定产生于与生命科学交叉的学科边界上。因此，合成生物学学科定位应该立足于交叉学科。

(2) 合成生物学研究方向的顶层设计。根据合成生物学的发展现状，应该对合成生物学的关键问题有清醒的认识，并将支持重点放在解决这些关键问题上。有人认为解决合成生物学的关键问题属于基础科学研究范围，不属于国家重点基础研究发展计划和重大科学研究计划的涵盖范围。我们不同意这种说法，我们认为合成生物学正处在基础研究和应用研究的界面上；基础研究的任何一项突破性进展都可能在应用领域找到广泛的应用，完全符合国家重点基础研究发展计划的宗旨。因此，合成生物学研究方向应该立足于解决关键科学问题。

(3) 合成生物学研究队伍的顶层设计。合成生物学的学科定位立足于交叉学科；合成生物学的发展方向立足于解决关键的科学问题，相应地，在合成生物学研究队伍的构成中就一定要形成一个或几个立足于交叉生物学的合成生物学研究团队，团队的研究方向集中在解决合成生物学的关键科学问题。有了这样的研究团队，我们才可能在合成生物学产生创新性成果，为其在能源、化学品、材料、疫苗、疾病监测与医药等领域的广泛应用提供理论支持。