2. 合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088;
3. 合肥工业大学 化学与化工学院, 安徽 合肥 230009
2. Hefei Huafang Pharmaceutical Technology Co. Ltd., Hefei 230088, China;
3. School of Chemistry and Chemical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China
盐酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride，1)为5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂(SNRIs)，是二环类非典型抗抑郁药。化学名为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环己醇盐酸盐，由美国Wyeth-Ayerst公司研发，片剂和缓释胶囊分别于1994年和1997年在美国上市，临床主要用于治疗各种类型抑郁症[1-2]，多年来均居世界畅销药物的前列。盐酸文拉法辛缓释片为第5批国家集采产品，因此对盐酸文拉法辛原料合成工艺的改进，提高收率，降低成本具有重要意义。
根据合成化合物(1)的起始物料不同，合成方法主要有以下4种[3]。
(1) 4-甲氧基苯乙酸为原料，经二氯亚砜酰氯化、二甲胺胺化、环己酮加成、最终硼氢化钠还原反应得到盐酸文拉法辛，收率38%。Arnalot等[4]经乙醇酯化、与甲酸乙酯Claisen缩合、二甲胺胺化反应、催化氢化反应、环己酮格氏反应得到盐酸文拉法辛，需要用到腐蚀性试剂氯化亚砜，废酸气不利于环境保护且在应用格氏试剂时条件也较苛刻，给工业化生产带来一定的局限性。
(2) 4-甲氧基苯甲醛[5]为原料，与环己酮经格氏、氧化、溴化、氰化、催化还原及甲基化反应得到盐酸文拉法辛，收率24.2%。该路线较长，收率较低，且用到了剧毒试剂氰化物，工业化应用价值不大。
(3) 以苯甲醚为原料[6]，与氯乙酰氯经Friedel-Crafts酰化反应、二甲胺胺化反应、还原溴代反应及格氏加成反应得到目标产物，收率11%。该路线反应步骤长，收率低，生产成本高，且需使用格氏试剂和PBr3，不利环境保护和产业化生产。
(4) 以甲氧基苯乙腈为原料，与环己酮在碱性条件下[7-9](氢化钾、醇钠、氢氧化钠)下进行缩合反应，再用NaBH4、氢化铝锂或钯碳等体系还原，最后经甲基化反应得化合物(1)，总收率50% 以上；以氢化钾为碱催化剂时，使用量大、且需对溶剂进行无水化处理；在还原反应中，硼氢化钠用量大，过量硼氢化钠后处理麻烦；以氢化铝锂为还原剂，溶剂需无水处理且容易着火，后处理过程中产生大量的固废、废水；钯碳体系，价格昂贵，不利于成本控制。
在文献[10-11]基础上，本研究以甲氧基苯乙腈、环己酮为原料，用价廉的NaOH/(n-C4H9)4NBr作缩合体系，以雷尼镍作还原反应的催化剂、最终甲基化合成化合物(1)，该路线收率高，产品纯度好，合成条件温和，产品总收率达62%。通过氢谱1H-NMR和碳谱13C-NMR对合成化合物(1)结构进行表征，利用热分析手段对热性能进行研究，培养中间体(3)单晶，对晶体结构进行测定与分析中间体和产品的结构均通过核磁共振(NMR)表征。
2 实验方法 2.1 实验仪器与试剂仪器：1H-NMR和13C-NMR用AVANCE-400核磁共振仪(Bruker公司，TMS为内标，以CDCl3或DMSO-d6为溶剂)；高效液相色谱法(HPLC)用日本岛津LC-20AD高效液相色谱仪(归一化法)测定；质谱MS用美国SCIEX API 4000三重四极杆液质联用仪(美国AB公司)；单晶用德国Bruker公司的SMART APEX IICCD X-射线单晶衍射仪测定；差热热重联（DSC-TG）用梅特勒TG/DSC-2热重/差热同步分析仪；熔点用上海申光仪器仪表有限公司WRS-1B数字熔点仪测定。
试剂：对甲氧基苯乙腈购自上海有朋化工有限公司；环己酮、乙酸、甲醛、甲酸、氢氧化钠、四丁基溴化铵(TBAB)、甲醇、雷尼镍、氨甲醇、乙酸乙酯、氯化氢异丙醇溶液等分析纯试剂购自中国国药集团有限公司，去离子水为自制。
2.2 方法与步骤合成路线见图 1。
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图 1 盐酸文拉法辛的合成路线 Fig.1 Synthetic route of venlafaxine hydrochloride |
在2 L三口瓶中加入150 mL纯化水、150 mL甲醇、20 g(0.5 mol)NaOH和10 g (0.03 mol)四丁基溴化铵，搅拌溶解，冷却至(15±5) ℃。再加入300 g(2.04 mol)对甲氧基苯乙腈和270 g(2.75 mol)环己酮，(15±5) ℃搅拌3 h。反应完毕，加入纯化水900 mL，搅拌30 min，过滤，滤饼用2 L水打浆，过滤，55 ℃鼓风干燥，得中间体(2) 466.2 g，收率93.2%，纯度99.9%(HPLC：C8柱，4.6 mm×250 mm，5 µm)；以乙腈-0.1 mol⋅L−1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)(体积比18:82)为流动相A，乙腈-0.1 mol⋅L−1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0) (体积比40:60)为流动相B；梯度洗脱(0~10 min：A 100%—A 100%; 10~65 min：A 0%—A 0%; 65~75 min：A 0%—A 0%; 75~77 min：A 0%—A 100%; 77~90 min：A 100%—A 100%；其中A 100%表示流动相A成分为100%，B成分为0%；A 0%表示流动相A成分为0%，B成分为100%); 流速1 mL⋅min−1; 波长225 nm; 柱温35 ℃; 进样体积10 μL; 熔点m.p. 123.6~124.8 ℃; ESI-MS(质荷比m/z): 246.2[M+H]+；1H-NMR (400 MHz, CDCl3), 化学位移δ: 7.26~7.28 (双峰d, 耦合常数J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.89~6.91(d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 3.81(单峰s, 3H, OCH3), 3.73(s, 1H, OH), 1.73(多重峰m, 1H, CH in Hex), 1.56(m, 9H, CH in Hex), 1.17(m, 1H, CH in Hex); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3), δ: 159.73, 130.63, 123.70, 119.85, 114.07, 72.72, 55.33, 49.34, 34.98, 34.87, 25.19, 21.56, 21.50.
2.2.2 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇乙酸盐(3)的合成将300 g(1.22 mol)中间体(2)、雷尼镍90 g、氨水180 mL和3 L甲醇加入高压釜中，在0.2~0.5 MPa氢化反应，(50±5) ℃，搅拌3 h。反应完毕，抽滤，回收雷尼镍，滤液减压回收甲醇，浓缩至干，加入2.1 L乙酸乙酯溶解，室温下滴加80 g(1.32 mol)冰乙酸，约10 min滴加完毕，继续搅拌有大量固体析出，室温搅拌2 h，抽滤，滤饼用1 L乙酸乙酯淋洗，得到中间体(3) 315.2 g，收率83.2%，纯度99.1%(HPLC检测条件同前)；m.p.161.3-163.2 ℃; ESI-MS(m/z): 250.3[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.27 (双重双峰dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.77(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.34 (m, 3H), 1.09(m, 2H), 0.96 (m, 1H). 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ: 174.06, 158.41, 132.51, 131.04, 113.82, 72.44, 55.43, 41.05, 37.24, 33.85, 26.03, 23.74, 21.90, 21.69.
2.2.3 盐酸文拉法辛(1)的合成向反应瓶中加入200 g(0.64 mol)中间体(2)、纯化水1 L、200 mL甲酸、150 mL甲醛，加热至回流，搅拌反应20 h，减压回收溶剂至干，加入纯化水400 mL，400 mL乙酸乙酯，用质量分数为10% 氢氧化钠水溶液调节pH约10，分取乙酸乙酯层，水层400 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用400 mL水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，在(10±5) ℃下缓慢加入质量分数为30% 盐酸异丙醇120 mL，搅拌析晶2 h，过滤，滤饼用400 mL乙酸乙酯淋洗，得盐酸文拉法辛164.1 g，收率80.9%，纯度99.9%(HPLC检测条件同前); m.p. 215.6~217.2 ℃。ESI-MS(m/z): 278.2[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 9.75(s, 1H), 7.27(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.61(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.67(d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.58(d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.59(m, 2H), 1.44(m, 3H), 1.33(s, 1H), 1.22(m, 2H), 1.04 (m, 2H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 158.25, 130.73, 130.56, 113.59, 72.07, 58.12, 54.96, 49.93, 3.08, 42.76, 36.08, 33.09, 25.25, 21.34, 20.94.
2.3 中间体(3)单晶制备及结构测定向三口烧瓶中加入适量的异丙醇，加热至70 ℃，分次加入中间体(3)，振摇溶解并使中间体(3)过量，趁热过滤、滤液置于试管中，室温(20~25) ℃下放置3 d，得到白色晶体。选取尺寸为0.25 mm×0.30 mm×0.16 mm的中间体(3)单晶，在X-射线衍射仪上用波长为0.071 07 nm的MoKα射线，(293±2) K温度条件下，以ω-θ方式扫描，范围为2.29 ° < θ < 25.00 °，−7≤ h ≤7，−11≤k ≤11，−32≤ l ≤ 32，其中θ为衍射角，h、k、l分别为晶面衍射指标, 共收集10 690个衍射点，选取I > 2σ(I)的1 516个点(I为衍射强度，σ(I) 为衍射强度的标准误差)，用于结构的测定和修正，晶体结构由直接法解出，并用全矩阵最小二乘法(F2)进行精修，结构分析[12-16]用SHELXL-97软件包完成。
3 结果与讨论 3.1 不同溶剂对中间体(2)制备的影响不同溶剂对中间体(2)制备的影响见表 1。表中VMeOH: VH2O为甲醇(MeOH)与H2O的体积比，VEtOH: VH2O为乙醇(EtOH)与水的体积比。由表可知，当以水为溶剂时，反应收率和产物纯度较低，这是因为对甲氧基苯乙腈和环己酮均为液体，与水形成两相，在相转移催化剂存在条件下，慢慢有中间体(2)固体析出，在析出过程中可能将对甲氧基苯乙腈和环己酮这2种起始物料包裹，导致产品收率和纯度降低。陶惠华[10]采用甲苯重结晶来除去未反应完全或包裹的甲氧基苯乙腈和环己酮，以期提高纯度。当以甲醇和乙醇为溶剂时，反应收率较低，但产物纯度较高，可能是因为有机溶剂甲醇和乙醇对起始物料和产品有一定的溶解度，导致析晶不完全；改用不同比例甲醇或乙醇和水的混合溶剂时，甲醇或乙醇对生成产物有一定溶解度，形成均相，不存在产物包裹起始物料现象，未反应完全的物料溶于混合溶剂，抽滤后存在滤液中，产物不经重结晶可直接用于下一步反应。通过优化醇与水的比例发现，醇比例过大影响收率，水比例过大影响产品纯度，甲醇或乙醇与水体积比为1:1的混合溶剂对产物的收率和纯度影响较小。考虑到甲醇价格低于乙醇，从工业化生产成本角度，最终选择VMeOH: VH2O=1:1为反应溶剂，收率和纯度分别达93.2% 和99.7%。
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表 1 不同溶剂对中间体(2)制备的影响a Table 1 Effects of different solvents on the preparation of intermediate (2)a |
本研究考察了乙酸、质量分数为37% 的盐酸、氯化氢异丙醇溶液3种不同成盐方式对化合物3制备的影响，结果见表 2。由表可知，用37% 盐酸直接成盐，反应收率较低，只有45.8%。当改用氯化氢异丙醇溶液成盐时，反应收率可显著提高至75.1%，但纯度不高(94.62%)；改用乙酸成盐时，反应收率提高到90.2% 且纯度达99.11%。另外，采用中间体(3)盐酸盐为起始物料制备盐酸文拉法辛时，先要将中间体(3)盐酸盐游离成碱，最后经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛；而采用中间体(3)乙酸盐直接经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛，省去游离工序，操作简单，有利于工业化制备。
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表 2 不同成盐方式对中间体(3)制备的影响 Table 2 Effects of different salt forming methods on the preparation of intermediate (3) |
中间体(3)晶体的分子结构和晶胞堆积分别如图 2、3所示，晶体结构数据及精修参数、主要键长、键角、扭角数据见表 3~6，表中CCDC为单晶编号。
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图 2 中间体(3)的分子结构 Fig.2 Packing program of intermediate (3) |
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图 3 中间体(3)的晶胞堆积图 Fig.3 Single crystal structure of intermediate (3) |
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表 3 中间体(3)的晶体数据和结构精修参数 Table 3 Crystal properties and structure refinement parameters of intermediate (3) |
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表 4 中间体(3)的部分键角 Table 4 Selected bond angles of intermediate (3) |
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表 5 中间体(3)的部分键长 Table 5 Selected bond lengths of intermediate (3) |
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表 6 中间体(3)的部分扭转角 Table 6 Selected torsion angles of intermediate (3) |
测试结果显示该晶体为正交晶系，空间群为P2(1)/n。晶体学参数为：a=(0.671 7±0.001 2) nm, b=(0.939 1±0.001 8) nm, c=(2.757±0.000 5) nm, α=90°, β=90°, γ=90°, V＝(1.739 1±0.000 5) nm3, Z＝4, μ＝0.083 mm−1, F(000)＝676, a、b、c分别为晶胞的3个单位向量的长度，β为a和c之间的夹角，V为晶胞体积，Z为晶胞中分子数，μ为线性吸收系数，F(000)为晶胞中的电子数，晶体密度为1.186 g⋅cm−3，CCDC号为2 091 630。该晶体结构由Patterrson直接法解出，原子位置均由差值Fourier合成法得到。分子结构有1 516个参数，由块矩阵最小二乘法进行优化(对于氢原子采用各向同性热参数，对于非氢原子采用各向异性热参数)。对于I > 2σ(I)数据的最终偏差因子R1=0.047 5，wR2=0.103 6，最佳拟合度s=0.988，最终差值电子云密度的最高峰为226 e⋅nm−3，最低峰为−249 e⋅nm−3。
从图 3中可以看出，中间体(3)晶体的最小单元由4个分子构成，其中乙酸阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子均匀分布在晶胞中，且以晶胞中心对称；乙酸根阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子均以平面结构进行堆积，相互交错形成了层状结构的晶体。从表 6中扭转角数据可以看出，多数扭转角均接近0°或180°，进一步证明了乙酸根阴离子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子的平面骨架结构，平面结构有利于晶体堆积更加紧密，能够获得较高的晶体密度。从表 5可以看出，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)环己醇阳离子中C(9)─C(10)、C(10)─C(11)、C(11)─C(12)、C(12)─C(13)、C(13)─C(14)、C(14)─C(15)的键长分别为0.137 6、0.141 2、0.140 4、0.137 1、0.141 2、0.141 3 nm，键长基本相同，为典型共轭芳香环；C(1)─C(2)、C(2)─C(3)、C(3)─C(4)、C(4)─C(5)、C(5)─C(6)、C(6)─C(1)的键长分别为0.153 7、0.154 7、0.152 6、0.149 1、0.157 4、0.153 3 nm，键长基本相同，其中环己烷为椅式构象。
3.4 中间体(3)的热稳定性能在N2体积流量为50 mL⋅min−1、以10 ℃⋅min−1升温速率，从20 ℃升至450 ℃测试中间体(3)的DSC-TG曲线，样品质量为3.6 mg，结果见图 4。由图 4可见，中间体(3)的DSC曲线在161.52 ℃有一个吸热峰，为熔化过程的吸热峰，即中间体(3)的熔点为161.52 ℃。当熔化完成后，随着温度升高，立即开始发生分解，分解峰温为258.42 ℃。从TG曲线看出，在111.76 ℃之前，几乎没有失重，说明温度低于111.76 ℃时，化合物较为稳定；在温度从117.76升至184.56 ℃的过程中，中间体(3)开始失重，累计失重为21.10%，与化合物中失去一分子乙酸相符；随着温度的进一步升高，开始快速分解，265.38 ℃时分解结束，失重76.26%。
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图 4 中间体(3)的DSC-TG曲线 Fig.4 DSC-TG curves of intermediate (3) |
以对甲氧基苯乙腈为主要原料，经缩合、氢化、甲基化等步骤制备了盐酸文拉法辛，该方法成本低、反应简单、收率高、易于实现工业化生产。本研究对路线中关键步骤进行了工艺探讨和优化：
(1) 溶剂的性质和比例对中间体(2)的制备具有较大影响，以混合溶剂VMeOH: VH2O=1:1为反应溶剂，中间体(2)的收率和纯度分别达93.2% 和99.7%，替代文献[10-11]环己烷、甲苯重结晶或萃取工序。
(2) 中间体(3)制备过程中，采用乙酸成盐替代原先工艺中氯化氢异丙醇成盐方式，反应收率和纯度明显提高，无需用碱游离直接经Eschweiler-Clarke反应得到盐酸文拉法辛，省去游离工序，操作简单，有利于工业化制备。
(3) 培养并获得了中间体(3)的单晶，经结构测定和解析可知其为正交晶系，空间群为P2(1)/n，晶体学参数为：a=(0.671 7±0.001 2) nm，b=(0.939 1±0.001 8) nm，c=(2.757 0±0.000 5) nm，α = 90°，β = 90°，γ = 90°，V＝(1.739 1±0.000 5) nm3，晶体密度为1.186 g⋅cm−3。
(4) 热分析结果表明，中间体(3)的熔点为161.52 ℃，熔化后随即分解，分解温峰为258.42 ℃。
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