2. 浙江大学 化学工程与生物工程学院，浙江 杭州 310027;
3. 江南大学 化学与材料工程学院，江苏 无锡 214122
2. School of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;
3. School of Chemical and Material Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China
拉贝洛尔是治疗妊娠期高血压的有效药物，且无不良反应[1]。5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺是合成拉贝洛尔关键中间体[2]，它的合成方法已有报道，主要的合成路线包含了水杨酰胺的Friedel-Crafts酰基化反应，α-溴化反应和亲核取代反应等。例如，Ivanova等[3]以硝基甲烷为溶剂氯化铝催化下对水杨酰胺进行酰基化。Narayana等[4]将5-乙酰水杨酰胺在乙酯乙酯或甲醇中用氢溴酸催化溴化得5-溴乙酰水杨酰胺，收率为69.4%。Hartley[5]等人报道在丁酮中5-溴乙酰水杨酰胺与二苄胺反应生成5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的收率为45.0%。虽然上述的合成方法已成功应用，但仍存在溶剂毒性大和总收率低等实际问题。因此本文以更加经济的水杨酸甲酯为原料，采用无毒性溶剂，探索新的酰基化体系，提高反应的原子经济性等研究策略，经氨解、酰基化、溴化、亲核取代四步反应合成，合成路线见图 1。
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图 1 5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成路线 Fig.1 Synthesis route of 5-(N,N-dibenzylglycyl)salicylamide |
Avance Ⅲ 400核磁共振仪测定(DMSO-d6或CD3OD为溶剂，TMS为内标)，Agilent 1100四极杆液质联用仪；WRS-2微机熔点仪(温度计未较正)。化学品均是市售分析纯试剂，未经精制直接使用。
2.2 实验操作和表征 2.2.1 水杨酰胺(Ⅰ)的合成在100 mL高压釜中加入水杨酸甲酯 (12.17 g，80 mmol) 和甲醇(50 mL)，通入氨气(5 g，320 mmol)，升温至100℃，压力为0.8 MPa，100℃ 恒温搅拌2 h。待釜体降温60℃，控制减压阀与泄压阀使釜内气体均匀缓慢地通入甲醇中进行回收。将釜内液体蒸馏回收甲醇，残留物用乙醇重结晶，得白色固体Ⅰ(10.2 g)，收率92.7%，mp：138.9~140.2℃(文献值[6]：138~140℃)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ /ppm: 13.04 (s,1H)，8.40 (s,1H)，7.91 (s,1H)，7.85 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.40 (t,J = 7.7 Hz,1H)，7.00~6.67 (m,2H)；13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ/ppm: 172.60，161.59，134.54，128.55，118.81，117.87，114.82。
2.2.2 5-乙酰水杨酰胺(Ⅱ)的合成将无水AlCl3(8.75 g，65 mmol)和NaCl(3.78g，65 mmol)加入到三口烧瓶中，搅拌并升温到140℃，加入化合物Ⅰ(5.00 g，36 mmol)，并在恒温下10 min内滴加乙酰氯(3.34 g，43 mmol)。维持140℃反应0.5 h。反应结束后，向反应体系中加入5%(V)的盐酸溶液(60 mL)，室温下搅拌30 min，过滤，用5 mL 80℃水洗涤三次，干燥，粗产品用乙醇重结晶得到白色固体Ⅱ(6.02 g)，收率为92.2%，mp：217.1~218.5℃，(文献值[3]：216~217℃)。1H- NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ/ppm: 13.82 (s,1H)，8.73 (s,1H)，8.53 (d,J = 1.9 Hz,1H)，8.11 (s,1H)，8.00 (dd,J = 8.5,1.8 Hz,1H)，6.99 (d,J = 8.7 Hz,1H)，2.55 (s,3H)；13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ/ppm: 196.44，172.07，165.63，134.23，130.19，128.53，118.23，114.38，26.87。
2.2.3 5-溴乙酰水杨酰胺(Ⅲ)的合成在三口烧瓶中加入Br2(3.84 g，24 mmol)和乙酸 (10 mL)，室温下搅拌均匀，于20 min内滴加化合物Ⅱ(5.38 g，30 mmol) 和乙酸(40 mL)配制的溶液，滴加完毕后，加入30% H2O2(1.36 g，12 mmol)，在25℃下搅拌2.5 h。反应完成后加入冰水(50 mL)，搅拌30 min，过滤，冰水(5 mL) 洗涤三次，固体粗产品用乙醇重结晶，得到白色固体Ⅲ(6.05 g)，收率78.1%，mp：199.8~201.2℃(文献值[4]：208~210℃)。1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ / ppm: 8.53 (d,J = 2.2 Hz,1H),8.09 (dd,J = 8.8,2.2 Hz,1H)，7.02 (d,J = 8.8 Hz,1H)，4.64 (b,3H)，4.62 (s,2H)；13C-NMR (100 MHz,CD3OD) δ/ ppm:190.38，171.69，165.57，134.38，130.28，125.35，117.79，114.70，30.43。
2.2.4 5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(Ⅳ)的合成在三口烧瓶中加入化合物Ⅲ(5.16 g，20 mmol)、Na2CO3 (3.18 g，30 mmol)和甲醇(90 mL)，升温到40℃，于1 h内滴加二苄胺(4.34 g，22 mmol)与甲醇(10 mL)配制的溶液，在40℃下反应3 h。反应完成后，旋转蒸发除去甲醇，将残留物用乙醇重结晶，得到白色固体Ⅳ(4.89 g)，收率65.3 %，mp：178.7~179.5℃(文献值[2]：179~180℃)。1H -NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ / ppm: 13.81 (s,1H)，8.65 (s,1H)，8.45 (s,1H)，8.14 (d,J = 37.1 Hz,1H)，8.00~7.86 (m,1H)，7.33 (dd,J = 17.0,7.6 Hz,8H)，7.25 (d,J = 6.8 Hz,2H)，6.94 (d,J = 8.7 Hz,1H)，3.89 (d,J = 24.3 Hz,2H)，3.76 (s,4H)；13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ/ ppm: 196.70，171.95，165.57，139.39，134.17，129.57，129.14，128.70，127.48，127.35，118.04，114.48，58.82，57.64。ESI-MS，m/z ：375[M+H]+，397[M+Na]+。
3 结果与讨论 3.1 水杨酸甲酯的氨解反应为了抑制酯基的水解，采用无水反应体系进行氨解实验。该反应在甲醇溶剂中，利用氨气替代氨水，对水杨酸甲酯的进行氨解，制备化合物Ⅰ，产率达到92.7％，克服了传统反应时间长的缺点，而且试剂甲醇和氨气可循环利用。
3.2 水杨酰胺的Friedel-Crafts酰基化反应Ⅰ的乙酰化反应是Friedel-Crafts反应中的利用乙酰氯进行的酰基化反应。主要研究了酰化的不同因素对反应收率的影响，结果见表 1。
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表 1 酰基化反应的工艺条件考察 Table 1 Friedel-Crafts acylation under different process conditions |
在原料Ⅰ、乙酰氯和AlCl3的摩尔比为1.0:1.1:2.0的用量条件下，从表 1(编号1~5)中可以看出，惰性有机溶剂1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、硝基苯和硝基甲烷，随着溶剂极性增加，反应收率依次增加，而且硝基苯和硝基甲烷明显比含氯溶剂的效果好。虽然硝基化合物能够与AlCl3结合形成配合物而使催化活性略有降低，但硝基化合物与原料Ⅰ和产物Ⅱ的溶解性好，并有利于阳离子中间体的稳定，反应收率达到88.6%。但硝基化合物如硝基甲烷和硝基苯有毒和易爆，不利于安全生产的操作。
Berg等[7]发现在NaCl-AlCl3熔盐体系中存在着Na+、AlCl4-、Al2Cl7- 和Al3Cl10- 离子，其中Al2Cl7-在Friedel-Crafts酰化反应中有催化作用。Boon等[8]研究发现1-甲基-3-乙基咪唑鎓氯化物和三氯化铝的熔融盐的混合物在Friedel-Crafts酰化基中可以用作溶剂和催化剂。因此，本文尝试使用具有催化和溶解双重功能的NaCl-AlCl3熔盐体系进行酰基化反应。从表 1(编号6~11)中发现，单纯的AlCl3的体系中，AlCl3以二聚体形式非离子化熔体存在，酰化反应不发生，并没有显示出催化活性，说明此时的AlCl3的二聚体不能直接与乙酰氯作用生成活性中间体，加强熔盐的离子化，促进二聚体的解离才利于反应。当把NaCl加入到熔盐体系中，生成高离子化的液态熔盐体系，在具有溶解功能的同时，并出现催化活性，体系中的AlCl4-、Al2Cl7- 和 Al3Cl10- 等离子(见图 2)的存在使熔盐具有催化[9]功能。随着NaCl量的增加，化合物Ⅱ的收率有明显的提高。在NaCl-AlCl3(摩尔比1:1)熔盐，反应收率最高，继续增加NaCl的量，收率则降低。根据文 献[10]可知，AlCl3熔盐体系中主要的离子质点为AlCl4- 离子，随着NaCl量增加，体系中AlCl4- 离子的量减少，Al2Cl7- 和 Al3Cl10- 离子的量增加，其中主要对Friedel-Crafts酰基化反应起催化作用的是Al2Cl7-，体系中的主要平衡反应见图 2。因此，选择在NaCl-AlCl3(摩尔比1:1)熔盐体系中，140℃下反应0.5 h，化合物Ⅰ与乙酰氯发生Friedel-Crafts酰化反应，得到化合物Ⅱ的产率为92.2％。
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图 2 AlCl3-NaCl熔盐体系中的主要平衡反应 Fig.2 Main equilibrium reactions in the AlCl3-NaCl molten salt system |
针对溴单质作为溴化剂存在原子经济性低的问题，筛选Br2-H2O2、HBr-H2O2和 NaBr-NaBrO3等常见的氧化溴化体系(见表 2，收率为原料反应完全转化时的数据)。HBr-H2O2和NaBr-NaBrO3体系均需要先反应生成溴单质和水，再由溴单质与原料发生取代反应，由于HBr与H2O2反应较慢并且反应不完全，反应时间较长(5和3.5 h)，不利于原料结构中的酚羟基的稳定存在，而且单独使用这一体系在工业化生产中没有价值；采用Br2-H2O2，通过加入双氧水使得反应生成的溴化氢转化为溴单质，减少了溴单质的使用量，提高溴原子的利用率。并且由于溴化氢与过氧化氢的反应速率较慢，后期加入双氧水不会使体系内溴单质的浓度骤然提高，有利于控制反应进程，提高了反应的选择性。因此，采用氧化溴化法体系为Br2-H2O2，原料配比进行选择(如编号4~8所示)，反应系统中Br2用量过低，反应不完全；Br2用量过高，原料虽然反应完全，但是体系内H2O2较多而进步生成二溴代物5-(2,2-二溴乙酰基)-2-羟基苯甲酰胺，使得收率降低。因此，溴化反应条件确定为原料Ⅱ:Br2:H2O2 = 1:0.8:0.4(摩尔比)，收率为78.1%。
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表 2 溴代试剂对反应的影响a Table 2 Effects of different bromide reagents |
Gineityte[11]和Thorpe等[12]曾分别从键轨道相互作用和空间效应的角度认为α-氯代羰基化合物与亲核试剂通常发生SN2反应。溶剂的极性越强，与过渡态形成的偶极-偶极键的能力越强，过渡态的能量越低，而溶剂的极性对中性的反应物分子能量的影响相对较小，通常溶剂的极性越大，反应活化能越低，反应速率越快。因此，本实验选择极性强、低毒、价廉和易操作的甲醇[13]为溶剂。
文献[5, 13~15]Ⅳ的合成中二苄胺的用量是Ⅲ均大于两倍，由于反应中生成的溴化氢会与二苄胺成盐，降低了二苄胺的利用率，而生成的二苄胺溴化氢盐需要回收处理，工艺冗长，生产成本较高。通过TLC跟踪检测，溶剂为甲醇时，对Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH和NaOCH3等缚酸剂进行考查，选择成本较低，碱性适中、后处理简单的Na2CO3为缚酸剂。
在初步探索实验的基础上，设计了四因素三水平正交实验[16]。从见表 3和表 4可以看出，温度低导致反应活性低；温度高、时间长则副反应也加快反应速率。由于二苄胺的亲核性较强，在卤代烃上发生亲核取代反应的副反应较多。二苄胺容易与羰基发生亲核加成生成烯胺副产物，同时与生成溴化氢成盐，以及与酚羟基进一步反应。根据得到最佳合成条件为40℃，化合物Ⅲ：二苄胺：Na2CO3=1:1.1:1.5(摩尔比)，反应3 h，进行调优实验，得到的产率为65.3%。
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表 3 L9(34)正交实验的因素和水平 Table 3 Factors and levels of the L9(34) orthogonal experiment |
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表 4 L9(34)正交实验结果 Table 4 Results of the L9(34) orthogonal experiment |
以廉价易得的水杨酸甲酯为原料，分别通过酯的氨解、Friedel-Crafts酰基化反应、氧化溴化、亲核取代四步反应合成了5-(N,N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。氨解反应采用环保的无水体系，收率达到92.7%，而且甲醇和氨可以回收再使用。Friedel-Crafts酰基化反应中，将具有溶剂和催化剂双重功能NaCl-AlCl3熔盐体系运用到合成中，以乙酰氯为酰基化试剂，140℃下反应0.5 h，收率为92.2％。在溴代反应过程中，利用Br2-H2O2体系的氧化溴化方法，提高了溴的原子经济性，反应收率为78.1%。卤代烃的亲核取代过程中利用SN2反应机理，甲醇为溶剂，Na2CO3为缚酸剂40℃反应3 h，收率为65.3%。四步反应合成总收率为43.6%，该方法降低了原料成本，对环境污染小，适合工业化。
| [1] | Brogden R N, Heel R C, Speight T M . Labetalol:a review of its pharmacology and therapeutic use in hypertension[J]. Drugs , 1978, 15 (4) : 251-270 DOI:10.2165/00003495-197815040-00002 |
| [2] | Clifton J E, Collins I, Hallett P . Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha-and beta-adrenoceptor blocking activities. Preparation of labetalol, its enantiomers and related salicylamides[J]. Journal of Medicinal Chemistry , 1982, 25 (6) : 670-679 DOI:10.1021/jm00348a013 |
| [3] | Ivanova Y B, Momekov G T, Petrov O I . New heterocyclic chalcones. Part 6. Synthesis and cytotoxic activities of 5-or 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones[J]. Heterocyclic Communications , 2013, 19 (1) : 23-28 |
| [4] | Narayana B, Raj K K V, Ashalatha B V . Synthesis of some new 5-(2-substituted-1,3-thiazol-5-yl)-2-hydroxy benzamides and their 2-alkoxy derivatives as possible antifungal agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry , 2004, 39 (10) : 867-872 DOI:10.1016/j.ejmech.2004.06.003 |
| [5] | SHANG Yun(尚芸), WANG Yi-jun(王毅军), FENG Jun-cai(冯俊才) . The synthesis of labetalol(新降压药柳胺苄心定的合成)[J]. Journal of Nanjing University(南京大学学报) , 1980 (1) : 61-64 |
| [6] | Owston N A, Parker A J, Williams J M . Highly efficient ruthenium-catalyzed oxime to amide rearrangement[J]. Organic Letters , 2007, 9 (18) : 3599-3601 DOI:10.1021/ol701445n |
| [7] | Berg R W, Hjuler H A, Bjerrum N J . Phase diagram of the NaCl-AlCl3 system near equimolar composition, with determination of the cryoscopic constant, the enthalpy of meltiong, and oxide contaminations[J]. Inorganic Chemistry , 1984, 23 (5) : 557-565 DOI:10.1021/ic00173a015 |
| [8] | Boon J A, Levisky J A, Pflug J L . Friedel-Crafts reactions in ambient-temperature molten salts[J]. Journal of Organic Chemistry , 1986, 51 (4) : 480-483 DOI:10.1021/jo00354a013 |
| [9] | Wilkes J S, Frye J S, Reynolds G F . 27Al and 13C NMR studies of aluminum chloride-dialkylimidazolium chloride molten salts[J]. Inorganic Chemistry , 1983, 22 (26) : 3870-3872 DOI:10.1021/ic00168a011 |
| [10] | LI Qing-feng(李庆峰), QIU Zhu-xian(邱竹贤) . NaCl-AlCl3 molten salt system and its application(氯化钠-氯化铝熔盐体系及其应用)[J]. Mining and Metallurgical Engineering(矿冶工程) , 1996, 16 (1) : 54-57 |
| [11] | Gineityte V . On the origin of the enhanced reactivity of α-halocarbonyl compounds in SN2 processes[J]. Journal of Molecular Structure , 2003, 663 (1-3) : 47-58 DOI:10.1016/j.theochem.2003.08.063 |
| [12] | Thorpe J W, Warkentin J . Stereochemical and steric effects in nucleophilic substitution of α-halo ketones[J]. Canadian Journal of Chemistry , 1973, 51 (6) : 927-935 DOI:10.1139/v73-137 |
| [13] | YAO Zhi-yi (姚志艺), ZONG Hao-qiang (宗豪强), WU Yun-long (吴云龙), et al. A synthesis method of 5-(N,N-dibenzylglycyl) salicylamide (一种5-(N,N-二苄基氨基)乙酰水杨酰胺的制备方法): CN, 104513177A[P]. 2015-04-15. |
| [14] | Clifton J E, Collins I, Hallett P . Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha-and beta-adrenoceptor blocking activities[J]. Journal of Medicinal Chemistry , 1982, 25 (6) : 670-679 |
| [15] | GUO Da-liang(国大亮), ZHU Xiao-wei(朱晓薇) . Preparation of labetalol(拉贝洛尔的合成)[J]. Chemical Industry and Engineering(化学工业与工程) , 2008, 25 (3) : 276-278 |
| [16] | YE Fei(叶非), ZHOU Xiao-lin(周晓霖), QU Hai-tao(屈海涛) . Studies on the synthesis of 3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine(3-甲基-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪合成工艺的研究)[J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities(高校化学工程学报) , 2015, 29 (6) : 1525-1528 |