2. 杭州新德环保科技有限公司，浙江 建德 311604
2. Hangzhou Xinde Environmental Protection Technology Co. Ltd., Jiande 311604, China
2-[[3-[[4-(2-羟乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲酰基]氨基]-5-(1-哌啶基)-(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]苯甲酰肼(2-[[3-[[4-(2-hydroxyethyl)-2-thiazolyl]methyl]benzoyl]amino]-5-(1-piperidinyl)-(2E)-[[4-chloro- 3-(trifluoromethyl)phenyl]methylene]benzohydrazide，BAH)，是一种用于治疗高磷血症[1~5]的新型磷酸盐运输抑制剂，市场前景广阔。3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是合成BAH的关键中间体，目前仅Lewis等[6]报道了以3-甲基苯甲酸甲酯为初始原料，经溴代、氰化、硫代三步反应制备该物质，合成路线见图 1。该方法存在原料价格昂贵、废液量大、总收率低(16.4%)等问题，不适于工业化生产。
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图 1 由3-甲基苯甲酸甲酯合成3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的路线 Fig.1 Synthesis of methyl 3-(2-amino-2-thioxoethyl) benzoate from methyl 3-methylbenzoate |
本文以廉价的苯甲酸甲酯为原料，开发一条新的合成路线，通过氯甲基化、氰化、硫代三步反应得到目标产物，如图 2所示。以多聚甲醛、氯化氢为氯甲基化试剂，在室温下经三氯化铝催化制得中间体Ⅱ 3-氯甲基苯甲酸甲酯，替代上述旧工艺中的3-溴甲基苯甲酸甲酯进行后续反应，避免使用高价的NBS试剂；采用水/脒类盐酸盐的硫代反应体系，解决了Robbins等[7]所报道的硫代工艺中催化剂三乙胺用量大且不可循环等问题，实现溶剂和催化剂的回收套用。
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图 2 由苯甲酸甲酯合成3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的路线 Fig.2 Synthesis of methyl 3-(2-amino-2-thioxoethyl) benzoate from methyl benzoate |
苯甲酸甲酯、四丁基溴化铵、多聚甲醛、三氯化铝、氰化钠、次氯酸钠、乙脒盐酸盐等均为国产分析纯。
2.2 仪器和方法安捷伦1790A气相色谱仪(色谱柱：SE-3石英毛细管柱，柱长50 m；氢气和载气氮气的柱前压为0.1 MPa，空气柱前压为0.03 MPa；进样量：0.2 μL；进样温度：260℃；FID检测温度：260℃；程序升温：100℃保持2 min，之后以20℃·min-1的速度升至260℃)，安捷伦1100 Series高效液相色谱仪(色谱柱：C18 4.6 mm×250 mm；检测波长：240 nm；流动相：0.1 mol·L-1碳酸氢铵(磷酸pH = 6.5):甲醇= 70:30；溶剂：乙腈；进样量：5 μL；柱温：30℃；流速：1 mL·min-1)，TRACE GC 2000/TRACE MS气相色谱-质谱联用仪，Avarice DMX400核磁共振仪。
2.3 实验过程3-氯甲基苯甲酸甲酯Ⅱ的合成：冰浴条件下，向500 mL三口烧瓶加入溶剂二氯乙烷(200 mL)、多聚甲醛(21.6 g，0.72 mol)、苯甲酸甲酯Ⅰ(55 g，0.4 mol)及三氯化铝(58.5 g，0.44 mol)。将混合液水浴升温至25℃后，以60 mL·min-1通入氯化氢气体。保温搅拌反应8 h后，将反应液缓慢加入装有250 mL水的1000 mL三口瓶中，静置分层，取有机相在旋转蒸发仪上浓缩后，减压蒸馏收集125~140℃ (20 mmHg)馏分，得3-氯甲基苯甲酸甲酯Ⅱ(61.1 g)，收率78.8%，以气相色谱外标法标定纯度为96.5%。减压蒸馏残余液循环到下一批反应。
3-氰甲基苯甲酸甲酯Ⅲ的合成：室温下，向500 mL三口烧瓶加入3-氯甲基苯甲酸甲酯Ⅱ(48.8 g，0.25 mol)和相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)1.45 g，2 h内滴加30%氰化钠水溶液(49 g，0.3 mol)，并控制体系温度在55~60℃。滴加完毕后，保温反应2 h。在反应液中加入50 mL水，静置分层，取有机相减压蒸馏收集150~180℃ (20 mm Hg)馏分，得3-氰甲基苯甲酸甲酯Ⅲ(39.9 g)，收率90.2%，以气相色谱外标法标定纯度为99.0%。水相(含氰废水)中滴加10%次氯酸钠溶液至氰离子含量 < 0.5 mg·L-1后(由氰离子快速检测包控制滴加终点)[8]，进入废水处理体系[9]。
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯Ⅳ的合成：向250 mL高压釜内加入3-氰甲基苯甲酸甲酯Ⅲ(44.2 g，0.25 mol)、水65 mL、乙脒盐酸盐2.2 g，并加入70%的硫氢化钠溶液1.9 g调节体系pH值至10~11。合上釜盖，氮气置换三次后通入硫化氢气体至压力为0.5 MPa，并升温至70℃反应4 h。冷却至室温后开釜，釜内未反应的硫化氢气体以50%的氢氧化钠溶液吸收，反应液以10%的稀盐酸调节至pH = 6~7，过滤、滤液循环套用，滤饼水洗、过滤、干燥，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯Ⅳ(51.8 g)，收率98.6%，以液相色谱外标法标定纯度为99.0%。
2.4 产品结构表征3-氯甲基苯甲酸甲酯
MS (EI, 70 eV), m/z (rel abundance): 184.1(M+, 38), 153.0(100), 125.0(48), 119.0(14), 89.1(47), 63.1(22), 39.1(7).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 165.54, 136.85, 131.97, 129.69, 128.65, 128.54, 127.88, 51.22, 44.50.
3-氰甲基苯甲酸甲酯
MS (EI, 70 eV), m/z (rel abundance): 175.1(M+, 26), 144.1(100), 116.1(39), 89.1(22), 75.1(2), 50.1(4), 39.1(3).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ(ppm) =7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57~7.51 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 166.28, 132.32, 131.03, 130.56, 129.27, 129.19, 129.04, 117.54, 52.29, 23.36.
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图 3 3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的质谱图 Fig.3 The MS spectrum of methyl 3-(2-amino-2-thioxoethyl) benzoate |
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯
MS (EI, 70 eV), m/z (rel abundance):209(M+, 100), 192(18), 178 (29), 150 (36), 135(15), 118 (20), 105(4), 91 (53), 77(5), 39(3).
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图 4 3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的1H NMR谱图 Fig.4 1H NMR spectrum of methyl 3-(2-amino-2-thioxoethyl) benzoate |
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 8.03~7.93 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 206.62, 166.68, 135.64, 133.84, 131.02, 130.32, 129.32, 129.08, 52.34, 51.74.
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图 5 3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的13C NMR谱图 Fig.5 13C NMR spectrum of methyl 3-(2-amino-2-thioxoethyl) benzoate |
在对合成反应条件探索时，分别考虑了氯甲基化反应中路易斯酸催化剂种类、催化剂用量、反应温度、反应时间对3-氯甲基苯甲酸甲酯产率的影响。在初步探索性实验的基础上，设计了四因素三水平正交实验。其因素水平编码见表 1，正交设计实验方案及结果见表 2。
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表 1 因素水平编码表 Table 1 Factors and levels of the orthogonal experimental design |
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表 2 L9(43)四因素三水平正交实验方案及结果 Table 2 Orthogonal experimental design and related results |
由表 2可知，路易斯酸催化剂的种类对产物的产率影响显著。结果表明：三氯化铝作为催化剂时产率最高，随着温度升高，产物产率略有下降；而氯化铁和氯化锌作为催化剂时，随温度升高产率逐渐上升。其原因是：氯化铁和氯化锌的催化活性低于三氯化铝，只有通过提高反应温度才能促进苯甲酸甲酯的氯甲基化反应，而高温会导致大量副产物生成，降低产率。因此，本实验选择三氯化铝作为催化剂，反应温度优选为25~30℃。反应时间和路易斯酸催化剂用量对产物产率的影响较小，从经济、环保的角度考虑，选择8 h作为优化的反应时间，路易斯酸用量为1.1倍苯甲酸甲酯(摩尔量)。
苯甲酸甲酯与多聚甲醛、氯化氢的氯甲基化反应中，酯基间位氯甲基的引入使苯环被活化，进而在邻位和对位发生氯甲基化反应，生成多氯甲基副产物Ⅱ、Ⅲ[10, 11]，反应式见图 6。
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图 6 氯甲基化副反应 Fig.6 Side reaction in chloromethylation |
减压蒸馏后，剩余物质中的主要成分为多氯甲基副产物，将其循环至下一批反应可以提高反应液中多氯甲基副产物的浓度，从而抑制其生成，提高产物3-氯甲基苯甲酸甲酯的含量。对多氯甲基副产物循环5次，产品收率由78.8%上升至85.3%，循环结果见表 3。
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表 3 多氯甲基物的循环对反应的影响 Table 3 Effects of by-product recycling on the reaction |
由表 3可知多氯甲基副产物循环1次后，产品收率提高至85.5%，且在后续的循环中保持稳定。
3.2 3-氯甲基苯甲酸甲酯的氰化反应将氰化钠水溶液滴入反应体系是一个剧烈放热的过程，控制合适的反应温度有利于提高产物3-氰甲基苯甲酸甲酯的产率。本实验在不同温度下进行氰化反应，结果见图 7。
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图 7 温度对反应的影响 Fig.7 Effects of temperature on the reaction |
图 7表明：随温度升高，原料转化率呈先增加后保持不变的趋势，而产物的收率呈先增加后降低的趋势。这是因为温度大于60℃时，产物3-氰甲基苯甲酸甲酯开始水解生成3-氰甲基苯甲酸，且温度越高水解反应越剧烈，导致产物收率降低。因此，确定此反应的最佳反应温度为55~60℃。
3.3 3-氰甲基苯甲酸甲酯的硫代反应RobbinsT A[7]等提出氰类化合物在有机溶剂/三乙胺体系中与硫化氢气体反应制备硫代酰胺。针对该工艺有机溶剂和催化剂用量大且难循环利用，不利生产和环保的问题，选择水/脒类盐酸盐作为催化反应体系，实现溶剂和催化剂的循环使用。脒类盐酸盐[12]催化工艺与三乙胺催化工艺的对比结果见表 4。
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表 4 催化剂对反应的影响 Table 4 Effects of catalyst on the reaction |
由表 4可知，在产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的产率达到98%时，脒类盐酸盐的用量仅为三乙胺用量的1.67%，反应时间也缩短50%，脒类盐酸盐的催化活性显著优于三乙胺。这是因为脒类盐酸盐中两个活性氮原子具有协同催化作用，与二乙胺、三乙胺等单活性中心的催化剂相比，催化活性大大提高。结合相关硫代反应的原理[13~16]，提出脒类盐酸盐的催化机理，见图 8。首先，硫化氢与脒反应生成硫氢根负离子，硫氢根负离子与氰基亲核取代得中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与脒正离子发生质子转移得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ异构化得硫代酰胺Ⅲ，即产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
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图 8 脒类盐酸盐催化硫代反应机理 Fig.8 Mechanism of thio-reaction catalyzed by amidine hydrochloride |
基于脒类盐酸盐良好的水溶性，以水/脒类盐酸盐作为催化反应体系时，硫代反应结束所得滤液酸化后含脒类盐酸盐，可进行循环套用。将滤液多次循环至下一批反应，原料转化率和产品收率均保持稳定，循环5次的结果见表 5。
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表 5 滤液循环对反应的影响 Table 5 Effects of filtrate recycling on the reaction |
将水/脒类盐酸盐新催化体系和滤液循环工艺应用于氰基化合物的硫代反应，结果见表 6。具体反应条件为：水的用量为260 mL(溶剂)/mol(氰基化合物)，脒类盐酸盐的用量为氰基化合物的5%(wt)，以硫氢化钠调节体系pH值至9~11，反应开始时充入的硫化氢压力为0.5 MPa，反应温度70℃。
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表 6 脒类盐酸盐催化不同氰基化合物的硫代反应 Table 6 Cyano compounds catalyzed by amidine hydrochloride in thio-reaction |
以廉价的苯甲酸甲酯为原料，经氯甲基化、氰化、硫代三步反应合成了3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。氯甲基化反应采用多氯甲基副产物循环工艺抑制多氯甲基副产物生成，收率达到85.3%。以水为氰化反应溶剂，反应温度55~60℃，收率达90.2%。硫代反应在水/脒类盐酸盐的溶剂/催化剂体系中进行，提高反应速率，减少催化剂用量，并通过滤液循环实现催化剂回用套用。基于硫代反应机理提出脒类盐酸盐的催化机理，为脒类盐酸盐的推广应用提供理论依据。三步反应合成总收率达75.9%，该路线成本低、污染小、适宜工业化生产。
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