2. 浙江众成包装材料股份有限公司, 浙江 嘉善 314100;
3. 浙江众立合成材料科技股份有限公司, 浙江 平湖 314200
2. Zhejiang Zhongcheng Packing Material Co. Ltd., Jiashan 314100, China;
3. Zhejiang Zhongli Synthetic Material Technology Co. Ltd., Pinghu 314200, China
PIM447又称LGH447，是莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(Provirus integrationin maloney murine leukemia virus，PIM)抑制剂[1-2]。PIM激酶可通过多种机制影响肿瘤细胞的存活与增殖[3-5]。PIM447是诺华通过先导化合物修饰制备得到[1]，PIM447不仅体外可抑制mTORC1产生细胞毒性[6]，在体内也具有调节靶标(pS6RP)作用。当前PIM447处于治疗多发性骨髓瘤的临床试验阶段[7]。Burger等[1, 9-13]对合成PIM447的报道多集中于构建手性环部分，而对另一重要中间体6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成描述相对简单。6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成方法主要有2种：1)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，先与2, 6-二氟苯硼酸发生Suzuki反应，再经KMnO4氧化得到目标产物[9]；2)以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，依次经KMnO4氧化、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备得到目标产物[12]。2种合成方法均使用强氧化剂KMnO4，具有一定的危险性，且后处理比较繁冗，更为关键的是郑宝富等[8]报道的氧化收率均不到20%。同时，路线较短的方法1)中Suzuki偶联反应需在高温微波下进行。此外，原料2-溴-3-氟-6-甲基吡啶在市场上无法大量购得。2种方法存在的不足之处严重制约工业化制备6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，进而影响PIM447的量产。
为了研究6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸可放大的合成工艺，本文通过改变起始物料，经过优化反应条件，开发了收率高、操作简便、成本低的工艺。以价格低廉的5-氟吡啶-2-甲酸为原料，依次经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应得到6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。
2 实验方法 2.1 实验试剂与仪器 2.1.1 实验材料Avance III 400核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)、Waters 3100 SQ单四极杆液质联用仪、Agilent高效液相色谱仪1200、巩义予华仪器有限公司循环水真空泵SHZ-DIII、北京泰克公司X-4型数字显微熔点仪。化学品均是市售分析纯试剂，未经精制直接使用。
2.2 分析方法化合物1纯度用高效液相色谱法(HPLC)检测。色谱柱：Symmetry C8，5 μm，4.6 mm×250 mm；检测波长：UV 230 nm；流速：1.0 mL·min-1；柱温：40 ℃；进样量：5 µL。流动相A：0.1% 磷酸水溶液；流动相B：乙腈；0~10 min：90%流动相A，10%流动相B；10~13 min：0% 流动相A，100% 流动相B梯度洗脱。
2.3 方法与步骤合成路线见图 1。
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图 1 6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成路线 Fig.1 Synthesis route of 6-(2, 6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinic acid |
在装有机械搅拌桨、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器的4口瓶中，加入水100.0 g，Na2WO4·2H2O (3.5 g，0.01 mol)，5-氟吡啶-2-甲酸(50.0 g，0.35 mol)，开启搅拌并升温至100 ℃。缓慢滴加35% 双氧水(86.1 g，0.89 mol)，再保温反应4 h。降温到0~5 ℃搅拌反应12 h，过滤，滤饼在60 ℃烘干得白色固体2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物(3) 53.0 g，收率：96.4%。
往4口烧瓶中加入化合物3(105.7 g，0.67 mol)与DMF(147.5 g，2.02 mol)，开启搅拌并控温15~30 ℃，滴加POCl3(156.7 g，1.01 mol)，滴毕反应1 h，将反应液倒入冰水，搅拌后过滤，烘干得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4)113.8 g，收率：96.8%。
往干燥4口烧瓶中加入化合物4(108.3 g，0.62 mol)，醋酸216.6 g，搅拌下加入33.0% HBr-HOAc溶液(226.9 g，0.93 mol)，升温至70 ℃反应2 h。然后60 ℃减压蒸馏至无馏分流出，残留物为6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(5)。拆去蒸馏装置，直接往烧瓶中加入甲醇135.7 g，开启搅拌，然后室温下慢慢滴加浓硫酸(6.0 g，0.06 mol)。滴毕回流1 h，冷却至室温，加入冰水192.3 g，搅拌后过滤，烘干，得到浅灰色固体6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(6)115.9 g，收率：84.5%。
往4口烧瓶中加入化合物6(150.0 g，0.64 mol)，2, 6-二氟苯硼酸(151.8 g，0.96 mol)，KF·2H2O (120.7 g，1.3 mol)，THF 400.0 g，水180.0 g。在氮气气氛中，向溶液中迅速加入t-Bu3P(50%)甲苯溶液(12.9 g，0.032 mol)，再加入Pd2(dba)3 (5.9 g，0.006 4 mol)，将体系温度升至50~55 ℃，反应1 h，加入乙酸乙酯1 100.0 g，水640.0 g，分液，有机相旋干，重结晶得到白色固体6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(7)139.0 g，收率：81.3%。
往4口烧瓶中加入化合物7(120.0 g，0.45 mol)，甲醇240.0 g，水80.0 g，30% 氢氧化钠(90.0 g，0.68 mol)，室温下搅拌1 h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去溶剂。残留物加入水100.0 g，20% 盐酸调pH至1~2，再加入乙酸乙酯(100 g×3次)萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，得到产品6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(1)111.7 g，收率：98.0%。
化合物3核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3)化学位移δ: 8.49(dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 8.34(t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.49(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.7, 160.7, 136.6, 133.5, 132.1, 125.3；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 158 ([M+1]+, 25), 113 (100), 89 (46), 67 (28)；熔点：234~237 ℃。
化合物4核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24(dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.71(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.3, 157.8, 144.9, 138.8, 127.5, 126.9；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 176([M+1]+, 22), 174(85), 132(32), 130(100)；熔点：215~216 ℃。
化合物5核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.68(m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.2, 157.3, 144.6, 138.1, 127.1, 126.6；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 221([M+1]+, 46), 152(63), 139(34), 117(100), 83(27)；熔点：227~229 ℃。
化合物6核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15(dd, J = 3.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.62(m, 1 H), 4.02(m, 3 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.4, 158.9, 146.3, 126.8, 125.4, 124.7, 52.3；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 235([M+1]+, 42), 176(51), 143(12), 107(100)；熔点：241~243 ℃。
化合物7核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28(dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.68(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44(m, 1 H), 7.04(m, 2 H), 4.02(m, 3 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.1, 163.4, 160.6, 160.2, 145.6, 139.2, 128.5, 127.7, 127.0, 118.5, 111.8, 111.4, 53.1；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 268([M+1]+, 100), 236(22), 208(5), 150(15)；熔点：263~266 ℃。
化合物1核磁与质谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.60(s, 1 H), 8.75(dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.81(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52(m, 1 H), 7.10(t, J = 8.0 Hz, 2 H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.9, 163.1, 159.4, 158.2, 146.7, 138.4, 128.3, 127.1, 126.9, 116.4, 112.6, 112.1；LC-MS (EI) m/z (相对丰度): 254([M+1]+, 98), 236(100), 226(22), 208(15)；熔点：252~255 ℃。
3 实验结果与讨论 3.1 2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物(3)的合成因吡啶环中氮原子的存在使吡啶环上亲电反应条件变得苛刻。通过氧化吡啶环上氮原子可有效破坏环上的大π键，从而实现官能团的引入或者转化[14~16]。吡啶环制备N-氧化物常用氧化剂有H2O2[17]、过氧乙酸[18]、m-CPBA[19]等。过氧乙酸分解后产生大量醋酸，腐蚀性较强，并会导致后处理繁琐；m-CPBA价格昂贵，不利于工业化。选择廉价的H2O2可规避以上2种试剂的弊端。在实验探索阶段发现，当反应温度小于100 ℃时，会出现原料无法及时转化的现象，为确保滴加后的H2O2能够迅速消耗，从安全角度考虑，反应体系采用100 ℃较为妥当。
本工艺以H2O为溶剂，在100 ℃条件下反应1 h，以Na2WO4·2H2O[20]为催化剂，采用H2O2滴加的方式投入，研究了Na2WO4·2H2O、H2O2对5-氟吡啶-2-甲酸氧化较佳工艺用量，结果见表 1。
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表 1 Na2WO4·2H2O与H2O2的用量对反应收率的影响 Table 1 Effect of the amount of Na2WO4·2H2O and H2O2 on the yield |
从表 1中可看出，当量比n(H2O2): n(compound 2)=2.5:1.0时，n(Na2WO4·2H2O): n(compound 2)=0.05:1.0或0.03:1.0均可使化合物3收率超过95.0%；而当n(Na2WO4·2H2O): n(compound 2)降至0.01:1.0时，反应收率降至87.6%。当n(Na2WO4·2H2O): n(compound 2)=0.03:1.0，并将反应设置在n(H2O2): n(compound 2)=2.0:1.0时，反应收率仅为85.4%，其原因应是H2O2分解引起反应中H2O2的量不足。因此，综合成本因素，选择量比n(Na2WO4·2H2O): n(compound 2)=0.03:1.0，n(H2O2): n(compound 2)=2.5:1.0较好。此外，氧化反应需控制好H2O2滴加速度，阻止反应体系中气泡过多。过滤操作完成后，可加入Na2SO3溶液对滤液进行还原，经淀粉KI试纸检测合格后方可进行废水处理。
3.2 6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4)的合成吡啶环N-氧化物在氯代试剂如POCl3、光气、三光气、草酰氯等存在下可发生转位氯代反应，其反应的位置发生在2-位[21]。此反应以DMF为溶剂、POCl3为氯代试剂，实现了2-羧基-5-氟吡啶-1-氧化物向6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸转化，推测其反应机理如图 2所示。实验发现，反应温度在15~30 ℃，搅拌时间1 h便可使底物实现完全转化。因此选择反应温度在15~30 ℃符合节能减排的要求。
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图 2 POCl3氯代反应的机理 Fig.2 Mechanism of POCl3 chlorination |
控制反应温度在15~30 ℃，搅拌时间为1 h，研究此反应各物料较佳的投料比，设计了4组试验，结果见表 2。从表 2中可看出，当量比n(POCl3): n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF): n(compound 3)为3.0:1.0，4.0:1.0时，化合物4收率可分别达96.4%，96.5%，较量比n(DMF): n(compound 3)=2.5:1.0收率高，其原因是DMF量多，体系流动性更好。而当n(DMF): n(compound 3)=3.0:1.0、n(POCl3): n(compound 3)=1.0:1.0时，化合物4收率仅为82.7%，较对应的n(POCl3): n(compound 3)=1.5:1.0反应收率低。由于n(DMF): n(compound 3)为3.0:1.0，4.0:1.0时，化合物4收率较为接近，考虑到成本，n(DMF): n(compound 3)=3.0:1.0更占优。因此，氯代反应的量比以n(POCl3): n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF): n(compound 3)=3.0:1.0较佳。
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表 2 POCl3与DMF的用量对反应收率的影响 Table 2 Effect of the amount of POCl3 and DMF on the yield |
在Suzuki偶联反应中，因溴活性比氯高，故通过卤素交换反应将6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸制备成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸。杜秋江[22]报道了在乙酸溶液中持续通入HBr气体，使2-氯吡啶转化成2-溴吡啶。而直接采用HBr-HOAc试剂可避免大量HBr气体损失，且使工艺操作更为简便与适合工业化。理论上，量比n(HBr-HOAc): n(compound 4)=1.0:1.0时可实现6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸完全转化，但由于加热过程中难免会有少量HBr逸出，经试验选择n(HBr-HOAc): n(compound 4)=1.5:1.0时，底物便可转化完全。同时发现，选择反应温度70 ℃既可避免过高温度时HBr气体大量逸出，又能确保反应在2 h内反应完全。
当卤素交换反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，直接投入甲醇，加入硫酸和化合物5 (n(H2SO4): n(compound 5)=0.1)，回流1 h，可完成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸与甲醇的酯化反应。研究发现，进一步减少浓硫酸的用量会导致反应时间延长，考虑到节省生产工时，且浓硫酸价格低廉，选择量比n(H2SO4): n(compound 5)=0.1:1.0时，反应温度选择65 ℃回流，底物转化时间缩短至1 h，效果较佳。此两步总收率可达80.3%。
3.4 6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(7)的合成Suzuki偶联反应[23-24]是构建Aryl-Aryl架构有效方式之一。Suzuki反应一般以金属Pd(0)作为催化剂，并加入配体来稳定或活化催化剂。Suzuki偶联常用催化剂体系有Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。为了获取较佳催化反应体系，在氮气氛中，设置各物料量比n(compound 6): n(2, 6-二氟苯硼酸): n(KF·2H2O): n(催化体系)=1:1:1:0.01，反应温度为70~75 ℃，反应1 h, 研究各催化体系对化合物7收率影响，结果见表 3。
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表 3 不同催化体系对化合物7收率的影响 Table 3 Effect of different catalytic systems on the yield of compound 7 |
与Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3相比，采用Pd2(dba)3/P(t-Bu)3催化体系时，化合物7收率较高，TLC检测显示各反应均有原料剩余。根据表 3结果，确定以Pd2(dba)3/P(t-Bu)3为催化体系。为了反应呈均相溶液，采用THF/H2O为溶剂体系。因2, 6-二氟苯硼酸在反应中存在自身偶联，设定量比n(compound 6): n(2, 6-二氟苯硼酸)=1.0:1.5以促进化合物6完全反应，反应时间1 h，通过对反应跟踪检测，对Pd2(dba)3、P(t-Bu)3、KF·2H2O的用量、反应温度进行考察。实验发现体系对氧气的控制显得尤为重要，当有氧气存在时，苯硼酸自身偶联反应会导致化合物6大量剩余，甚至无目标产物生成。P(t-Bu)3对空气比较敏感，存放与投料时需防止氧化。在探索实验的基础上，设计了4因素(A、B、C、D)3水平(1、2、3)正交试验，结果见表 4和5。表中ki(i =1、2、3)表示每一个因素(例)下i水平时3组实验的平均收率；R为每一个因素(例)下3水平的平均收率的极差，极差越大，说明对应的因素对收率的影响程度最大。从表 5中极差分析结果可以看出，各因素对收率影响程度为：A > C > B > D，最优组合为A1B1C2D3。此工艺较佳合成条件为量比n(compound 6): n(Pd2(dba)3): n(P(t-Bu)3): n(KF·2H2O)=1:0.01:0.05:2，反应温度为50~55 ℃。确立的工艺参数经3次以上的平行实验证明了反应工艺与收率都比较稳定。
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表 4 L9(34)正交实验的因素和水平 Table 4 Factors and levels of the L9(34) orthogonal experiment |
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表 5 L9(34)正交实验结果 Table 5 Results of the L9(34) orthogonal experiment |
6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯水解生成6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸，一般在碱性条件下反应便可实现。常用的NaOH替代LiOH[11]，用甲醇/H2O溶液体系取代THF/H2O[11]可有效降低生产成本。在常温条件下，n(compound 7): n(NaOH)=1.0:1.5，反应1 h，可实现底物完全转化，而减少NaOH用量则会延长反应时间，不利于设备流转。采用质量投料比m(compound 7): m(甲醇): m(H2O)=1.5:3.0:1.0的比例可兼顾反应底物溶解性与原材料成本的控制。反应结束后，采用蒸馏可有效脱去溶剂，而蒸馏回收溶剂可进行多批次套用。盐酸调节pH值至1~2是此步操作的关键，化合物1的收率会因pH值偏高而偏低。产物经HPLC检测见图 3，图中t为时间，A为吸光度，产物纯度可达到99.0%以上，杂质≤0.5%。
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图 3 6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸HPLC谱图 Fig.3 HPLC spectrum of 6-(2, 6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinic acid |
以5-氟吡啶-2-甲酸为原料，经过氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联以及水解反应合成了目标化合物PIM447中间体6-(2, 6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。氧化反应以Na2WO4·2H2O催化剂，探索出n(Na2WO4·2H2O): n(compound 2)=0.03:1.0，n(H2O2): n(compound 2)=2.5:1.0为较佳投料比；氯代反应采用DMF为溶剂、POCl3为氯代试剂，得到n(POCl3): n(compound 3)=1.5:1.0，n(DMF): n(compound 3)=3.0:1.0为较佳工艺参数；卤素交换反应采用HBr-HOAc溶液实现了溴氯交换，确定了n(HBr-HOAc): n(compound 4)=1.5:1.0为较优投料比；酯化反应选择了n(H2SO4): n(compound 5)=0.1:1.0投料比在甲醇中进行酯化反应；Suzuki偶联反应确定以Pd2(dba)3/P(t-Bu)3为催化体系，得出较佳工艺条件为：n(compound 6): n(2, 6-二氟苯硼酸): n(Pd2(dba)3): n(P(t-Bu)3): n(KF·2H2O)=1:1.5:0.01:0.05:2，反应温度为50~55 ℃；水解反应采用加入NaOH，在甲醇/H2O溶液中进行，控制pH值至1~2后得到目标产物，产物纯度可达到99.0%以上，反应总收率58.7%。
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