作为α-溴代酮化合物的一种衍生物，2-溴-6-甲酰胺环己酮因其较高的反应活性在医药和农药领域具有重要作用，是合成化学领域的重要中间体，可用于合成环戊烷-1, 2-二羧酸[1]、1, 2-环戊二甲酰亚胺[2]等医药中间体，其中1, 2-环戊二甲酰亚胺是合成格列齐特的重要中间体。目前工艺上主要以环己酮和尿素为原料，首先经脱水环合、水解两步反应得到2-甲酰胺环己酮，然后经溴化得到2-溴-6-甲酰胺环己酮，反应路线如图 1[3]。
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图 1 2-溴-6-甲酰胺环己酮的合成路线 Fig.1 Synthesis route of 3-bromo-2-oxocyclohexanecarboxamide |
目前，2-甲酰胺环己酮的溴化以液溴为溴化试剂[4]。使用液溴作为溴化剂时，会在2-甲酰胺环己酮的多个位点发生溴化反应，产生多溴代物[5]，从而降低了产物的选择性和收率，需控制反应在较低的温度下进行，但太低的反应温度会造成原料转化不完全。因此，液溴作为溴化剂的溴化反应温度需严格控制在5~10 ℃[2]。另外，液溴毒性大且容易挥发，在量取、操作以及反应过程中都极其不便[6]，而且以液溴为溴代试剂的反应剧烈、副产物多、选择性差[7]。N-溴代丁二酰亚胺(NBS)含有不低于44.5%的活性溴，是有机合成中重要的溴化剂[8]。相对于液溴，NBS可以缓慢、均匀地释放溴，具有反应条件温和、选择性好、产物收率高的优点[9]，可以用于羰基化合物的α-溴代合成[10]。
文中以NBS为溴化剂，开展2-甲酰胺环己酮溴化制备2-溴-6-甲酰胺环己酮的研究，重点探究搅拌速度、反应溶剂、反应温度、NBS用量及投料方式对2-溴-6-甲酰胺环己酮合成的影响。
2 实验部分 2.1 实验仪器与试剂2-甲酰胺环己酮(纯度>98%)，实验室制备；N-溴代丁二酰亚胺(NBS，98%)、乙腈(HPLC，99.9%)购自上海阿达玛斯试剂公司；乙腈(分析纯，99.0%)、甲醇(分析纯，99.5%)、1, 2-二氯乙烷(分析纯，99.0%)、硫酸(分析纯，98.0%)、无水乙醇(分析纯，99.7%)购自上海通用试剂公司。
液相色谱仪(LC-20 AD)，日本岛津仪器公司；熔点仪(M-565)，瑞典步琦公司；悬臂式电动搅拌机(LC-ES-120SH)，上海力辰邦西仪器有限公司；液相色谱质谱联用仪(HPLC-MS，Agilent 1260II-6125)，美国安捷伦仪器公司；核磁分析(400 MHz)，德国布鲁克仪器公司。
实验所用的反应装置为250 mL四口圆底烧瓶，圆底烧瓶上装配有NBS加料管、回流管、取样管和温度计，烧瓶用加热套进行加热，并用外置悬臂式电动搅拌机进行搅拌。
2.2 2-甲酰胺环己酮的合成2-甲酰胺环己酮是以尿素和环己酮为原料，经环合脱水、硫酸水解两步制备得到[11]，可参考文献[12-13]进行操作，所得2-甲酰胺环己酮纯度为98.6%，收率为67.57%，用作溴代反应的原料。用熔点仪测得环己酮-2-甲酰胺的熔点为131.7~135.7 ℃，与文献[14]相符。经检测，电喷雾离子源(ESI)下的质荷比(m/z)为142.1 [M+1]+，m/z=142对应峰是M+1峰，确认该化合物的相对分子质量为141，符合2-甲酰胺环己酮的相对分子质量。
2.3 2-溴-6-甲酰胺环己酮的合成以NBS为溴化试剂，2-甲酰胺环己酮经溴化后生成2-溴-6-甲酰胺环己酮。(1)在带回流冷凝管的250 mL圆底烧瓶中加入10 g 2-甲酰胺环己酮、一定量的乙腈，电动搅拌机搅拌并加热至反应温度。(2)按设定的投料方式，分批次向反应系统中加入NBS，使2-甲酰胺环己酮和NBS发生溴化反应。(3)反应过程中定时取样，用液相色谱分析样品中2-甲酰胺环己酮和2-溴-6-甲酰胺环己酮的含量，计算2-甲酰胺环己酮的转化率和2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率。(4)反应结束后，趁热过滤去除少量固体杂质，过滤所得液体用旋转蒸发仪脱除约2/3体积。(5)旋蒸后的液体降温至室温，放置过夜，使2-溴-6-甲酰胺环己酮晶体析出并过滤。(6)过滤所得固体用水洗涤去除丁二酰亚胺，然后用异丙醇重结晶，得到淡黄色针状的2-溴-6-甲酰胺环己酮晶体。
2.4 2-甲酰胺环己酮及2-溴-6-甲酰胺环己酮的分析方法2-甲酰胺环己酮和2-溴6-甲酰胺环己酮的含量通过液相色谱分析，采用外标法确定。液相分析条件：色谱柱为C18柱，柱长为200 mm；流动相A为乙腈，流速为0.5 mL ·min-1，流动相B为纯水，流速为0.3 mL ·min-1；柱温箱温度为40 ℃；检测器为紫外检测器，检测波长为255 nm；进样量为20 μL。
在上述分析条件下，2-甲酰胺环己酮的标准曲线如式(1)，相关系数为0.999 1；2-溴6-甲酰胺环己酮的标准曲线如式(2)，相关系数为0.999 4。以上标准曲线制备的方法：2-甲酰胺环己酮和2-溴-6-甲酰胺环己酮分别加入乙腈中配制成不同质量浓度的溶液，以质量浓度和峰面积制成标准曲线。
| $ C=4.755\;9 \times 10^{-8} S $ | (1) |
| $ C=6.834\;6 \times 10^{-8} S $ | (2) |
式中：C为待测物质的质量浓度，mg ·mL-1 ；S为待测物质的峰面积，mV ·s。
当2-甲酰胺环己酮为10 g时，2-溴-6-甲酰胺环己酮的理论生成量为15.6 g，则2-甲酰胺环己酮的转化率计算如式(3)；2-溴6-甲酰胺环己酮的收率计算如式(4)；2-甲酰胺环己酮和2-溴-6-甲酰胺环己酮的纯度计算如式(5)。
| $ a=\left(10-\frac{C \times \gamma}{\delta} \times M\right) / 10 $ | (3) |
| $ Y=\frac{C \times \gamma}{\delta} \times M / 15.6 $ | (4) |
| $ R=C \times \gamma / \delta $ | (5) |
式中：α为转化率；Y为收率；R为纯度；γ为稀释所用流动相体积，mL；δ为取样的总质量，g；M为反应体系总质量，g。
3 结果与讨论 3.1 反应条件的影响通过对反应过程进行监测，研究了搅拌速度、反应温度、反应溶剂、NBS用量及投料方式对溴代反应的影响。为简化表示，后续图中2-甲酰胺环己酮用A表示，2-溴-6-甲酰胺环己酮用B表示。
3.1.1 搅拌速度的影响搅拌可以增加物质的分子运动速度和流体微团的脉动强度，促进传热和传质过程，使反应体系中的温度和质量浓度分布均匀，从而促进反应的进行。实验比较了转速为100 r ·min-1和200 r ·min-1的反应效果，结果表明，搅拌速度对2-甲酰胺环己酮的转化和2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成影响很小。可能由于反应在乙腈的回流温度下进行，乙腈汽化产生的气泡核在脱离加热面上升的过程中，强化了反应体系的传热和传质，使搅拌的影响较小。
3.1.2 反应溶剂的影响反应溶剂对化学反应有很重要的影响，溶剂的种类不仅会影响反应体系的溶解情况，而且不同溶剂与反应物之间的作用力的差异会影响反应物和过渡态的稳定性，从而影响反应的速度和选择性。分别选择甲醇(质子型溶剂)、乙腈(极性非质子型溶剂)和1, 2-二氯乙烷(非极性的非质子型溶剂)为溴化反应的溶剂，考察溶剂种类和用量对2-溴-6-甲酰胺环己酮合成的影响。
(1) 溶剂种类的影响
溶剂种类对2-甲酰胺环己酮溴化反应的影响如图 2。反应溶剂对2-甲酰胺环己酮的转化率影响很小，不管是以甲醇、乙腈还是1, 2-二氯乙烷为溶剂，2-甲酰胺环己酮的转化速率均很快，反应30 min后，2-甲酰胺环己酮的转化率均达到90%以上，60 min后，2-甲酰胺环己酮基本实现100%的转化。但溶剂种类对2-溴-6-甲酰胺环己酮生成的影响非常大。在实验所考察的3种类型的溶剂中，甲醇作为反应溶剂时的效果最差，不仅2-溴-6甲酰胺环己酮生成的诱导时间长、生成速率慢，而且最终的收率低。相反，乙腈有着最好的反应效果，和甲醇相比，乙腈为反应溶剂时，2-溴-6甲酰胺环己酮生成的诱导时间从60 min缩短到15 min，最高收率从33.4%提高到了98.2%。以甲醇为溶剂时，2-溴-6甲酰胺环己酮收率达到33.4%时需120 min，而乙腈为溶剂时，收率达到96.1%时仅需60 min。非极性溶剂1, 2-二氯乙烷的反应效果介于甲醇和乙腈，2-溴-6甲酰胺环己酮生成的诱导时间与使用甲醇时相当，但在反应180 min时可到达最高收率80.9%，高于甲醇时的33.4%，低于乙腈时的98.2%。
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图 2 反应溶剂对2-甲酰胺环己酮溴化反应的影响 Fig.2 Effects of reaction solvent on bromination of 2-oxocyclohexanecarboxamide |
甲酰胺环己酮与NBS的溴代反应为自由基反应[15]，溶剂的极性会影响反应的速率和选择性。极性溶剂可以促进自由基反应的进行，而非极性溶剂会减缓反应速率，故相比于非极性的1, 2-二氯乙烷，极性溶剂乙腈有更短的诱导时间、更快的反应速率和更高的产物收率。尽管甲醇也具有较高的极性，但甲醇与NBS的相容性较差[16]。另外，甲醇与NBS和2-甲酰胺环己酮反应产生HBr，在加热条件下会反应生成溴代甲烷和水。甲醇与HBr的反应消耗了HBr，从而抑制了2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成。综合对比原料转化速率、溴代产物的收率、生成速率和反应诱导时间后，选择极性大且与NBS相容性好的乙腈作为反应溶剂较为合适。
(2) 溶剂用量的影响
乙腈用量不仅会影响NBS的溶解量，而且会影响体系中各物质的质量浓度，从而影响反应速率。另外，2-甲酰胺环己酮的溴代也存在二溴代等副反应[17]，体系中NBS的质量浓度不仅会影响原料的转化速率和2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成速率，而且会增加多溴代反应发生的可能性，从而影响产物的选择性和收率。表 1和图 3显示了乙腈用量对2-甲酰胺环己酮溴代的影响，表 1中的转化速率根据2-甲酰胺环己酮完全转化所需的时间计算，生成速率近似为溴代物收率快速上升段的斜率。
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表 1 溶剂用量对2-甲酰胺环己酮溴化反应的影响 Table 1 Effects of solvent amounts on bromination of 2-oxocyclohexanecarboxamide |
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图 3 乙腈用量对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响 Fig.3 Effects of acetonitrile dosage on bromination of 2-oxocyclohexanecarboxamide |
由图 3和表 1可以看出，乙腈为反应溶剂时，乙腈用量对原料转化率的影响较小，乙腈用量从50 mL增加到150 mL，2-甲酰胺环己酮的转化率和转化速率变化极小，反应60 min均可实现原料100%的转化。但2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率和生成速率受乙腈用量影响较大，乙腈用量过低时，体系中物质质量浓度过高，热效应和副反应程度较大，并且2-甲酰胺环己酮和NBS不能完全溶解，故产物收率较低，例如50 mL时，2-溴-6-甲酰胺环己酮的最高收率为77.9%。乙腈用量为50~100 mL时，体系中各物质质量浓度较高、反应速率较快，2-溴-6-甲酰胺环己酮生成的诱导时间较短，为30 min左右。乙腈用量为100 mL时，2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成速率较快、诱导时间较短，收率最高，为98.2%。乙腈用量增大到120 mL后，随着体系中物质质量浓度下降，反应速率降低，诱导时间增加到45 min。综合对比原料转化速率、反应诱导时间、溴代物生成速率和最高收率后，乙腈用量选择为100 mL。
3.1.3 反应温度的影响2-甲酰胺环己酮和NBS的溴代反应为自由基反应，反应温度通过影响自由基的稳定性、活性以及不同底物之间的碰撞频率影响反应速率和选择性，从而影响产物收率。自由基反应可以通过引发剂、光和热引发。实验中未加入引发剂，在自然光照下通过加热引发，考察了温度对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响，结果如图 4。在60~90 ℃时，温度对2-甲酰胺环己酮转化的影响很小，在此温度范围内，反应60 min，基本能实现2-甲酰胺环己酮100%转化。但温度对溴代物的生成影响很大，随着反应温度的提高，诱导时间缩短，溴代物生成速率加快，溴代物收率增加。反应温度升至90 ℃时，乙腈大量回流，此时反应诱导期缩短到30 min，并且反应60 min，2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率可达到92.6%，反应105 min后，即可达到98.2%。而反应温度低于60 ℃时，在长达4 h的反应后，几乎没有溴代物的生成。由此可见，2-甲酰胺环己酮用NBS溴代，采用热引发，反应温度必须高于60 ℃，且最好在乙腈回流下反应。
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图 4 温度对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响 Fig.4 Effects of temperature on bromination of 2-oxocyclohexanecarboxamid |
实验以乙腈为溶剂，在乙腈回流下反应，进一步考察NBS用量对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响，结果如图 5。
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图 5 NBS用量对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响 Fig.5 Effects of NBS dosage on bromination of 2-oxocyclohexanecarboxamide |
对于实验所考察的3种NBS用量，均采用了分批加入的方式(即反应开始加入5 g，随后每隔20 min加5 g，直至NBS加到所考察的量)，因此在反应的前40 min，体系中NBS用量是相同的，2-甲酰胺环己酮的转化和2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成情况基本相同(如图 5中前3个数据点)。2-甲酰胺环己酮与NBS溴代反应的化学计量比为1 ∶1，故NBS用量为10 g，即NBS与2-甲酰胺环己酮摩尔比为0.8 ∶1时，2-甲酰胺环己酮未100%转化，溴代物的收率最高仅为62.3%。当NBS的用量超过化学计量用量时，例如NBS用量为15 g(摩尔比为1.2 ∶1)和20 g(摩尔比为1.6 ∶1)，2-甲酰胺环己酮可实现100%转化，但2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率随着NBS用量的增大而下降，在NBS用量15 g时，溴代物收率可达到98.2%，而NBS用量增加到20 g，溴代物收率反而下降到47.3%。实验过程中发现，NBS用量为15 g时，反应溶液颜色呈淡黄色，随NBS用量增加，反应溶液的颜色加深，呈深红棕色，并有较浓的溴味。体系中溴质量浓度的增加，会增加多溴代反应和其他副反应发生的风险。最主要的是，NBS的过量会消耗体系中的HBr，从而抑制2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成(在3.2节会对此作深入讨论)。考虑到反应是在乙腈回流温度下进行，溴在此温度下会逸出反应体系，使反应体系中溴的量减少，并且NBS用量为15 g时，2-溴-6-甲酰胺环己酮具有较高的收率，故尽管此NBS用量对应的摩尔比已略超过化学计量比，仍认为该用量是较合适的NBS用量。
3.1.5 NBS投料方式的影响反应体系中NBS的质量浓度对2-甲酰胺环己酮的转化和2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成有很大影响。在NBS总用量相同的情况下，NBS的投料方式会影响体系中NBS的质量浓度，从而影响2-甲酰胺环己酮的溴代反应。文中比较了NBS一次性投料和分批投料，以及不同分批投料的方法对反应的影响。表 2为NBS的投料方式说明，图 6为NBS投料方式对反应的影响。随着NBS投料速率的加快(从方式4的每隔1 h投5 g到反应开始时一次性投15 g)，2-甲酰胺环己酮的转化速率增加。方式4时，2-甲酰胺环己酮的转化率达到100%需要反应180 min，而一次性投料时(方式1)，2-甲酰胺环己酮达到100%转化仅需反应15 min。此外，2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成速率也很快，诱导期缩短到15 min，在30 min时2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率即达到63.1%，但由于反应系统中NBS质量浓度过高，引起多溴代反应，2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率随时间的延长反而略有下降。而按方式4投料时，体系中NBS质量浓度较低，2-溴-6-甲酰胺环己酮生成速率较慢，诱导时间长达60 min，2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率较低，反应150 min后，收率才达到81.8%。在所考察的几种投料方式中，方式2(每隔20 min投5 g)具有较好的反应效果，不仅2-甲酰胺环己酮的转化速率快，2-溴-6-甲酰胺的生成速率和收率都比较高，反应60 min，2-溴-6-甲酰胺的收率即可达到92%以上，反应105 min时，收率可高达98.2%。
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表 2 NBS的投料方式说明 Table 2 Description of NBS feeding methods |
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图 6 NBS投料方式对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响 Fig.6 Effects of NBS feeding mode on bromination reaction of 2-oxocyclohexanecarboxamide |
在考察反应条件对2-甲酰胺环己酮溴代反应的影响过程中，存在一个非常明显的现象：3.1节中考察的所有条件下，2-甲酰胺环己酮的转化速率均很快，但2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成存在诱导期。在2-甲酰胺环己酮的转化率很高(甚至接近100%转化)的情况下，还没有或者仅有极少量的2-溴-6-甲酰胺环己酮生成。针对该现象，论文开展了进一步研究。
2-甲酰胺环己酮的溴代属于α-酮的溴代，参考α-酮的NBS溴代机理[15, 18]，结合胡亚文[2]、刘永宽[14]开展的溴素对2-甲酰胺环己酮进行溴代的研究，2-甲酰胺环己酮在乙腈回流下的NBS溴代为热引发的自由基反应，其机理参如图 7。
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图 7 反应机理 Fig.7 Reaction mechanism |
以图 5中NBS与2-甲酰胺环己酮摩尔比1.2 ∶1的实验组为例进行分析，此实验组在反应30 min和60 min时的色谱图分别如图 8(a)和图 8(b)。实验过程中发现：1)向反应体系中加入NBS后，在极短的时间内体系颜色加深，呈橙红色，有极强的溴味，同时2-甲酰胺环己酮快速转化。2)当体系中存在较多NBS时，2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率极低，甚至没有生成(图 8(a))，只有当NBS大量转化，体系中NBS质量浓度较低时，才会有大量2-溴-6-甲酰胺环己酮生成(图 8(b))，此时体系颜色变淡，呈淡黄色。现象1说明在热的作用下，引发过程很快，NBS与体系中的少量HBr(初始的HBr来自NBS生产过程中的残留)快速反应产生Br2，并进一步释放溴自由基，2-甲酰胺环己酮捕获溴自由基而快速转化，同时产生的HBr促使NBS快速释放Br2。现象2中，在体系中已存在大量Br2的情况下，却少有2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成，可能的原因是生成2-溴-6-甲酰胺环己酮的步骤(图 7，step 6)需要酸的催化。当体系中NBS质量浓度较高时，2-甲酰胺环己酮转化(图 7，step 4)产生的HBr与NBS反应而快速消耗，只有经过一段时间，待体系中NBS消耗完，2-甲酰胺环己酮转化产生的HBr才能用于催化2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成。故2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成存在诱导期，NBS用量过多、NBS加入过快(图 5)均不利于2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成。
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图 8 反应过程色谱图 Fig.8 Chromatogram of the reaction process |
论文进一步设计了两组实验对此进行验证。
实验组A：NBS过量较多，待体系中2-甲酰胺环己酮完全转化，NBS的质量浓度稳定后，分批次添加2-甲酰胺环己酮，液相色谱观察NBS消耗和2-溴-6-甲酰胺环己酮生成之间的关系。反应条件：NBS与2-甲酰胺环己酮的初始摩尔比为1.8 ∶1.0，在乙腈回流温度下反应90 min后，每隔30 min添加1 g 2-甲酰胺环己酮，共计补加5 g。实验过程中，2-甲酰胺环己酮的转化率和2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率如图 9。图 9中每点的转化率和收率均按取样时体系中总共加入的2-甲酰胺环己酮的量计算。反应过程中，不同时刻体系的液相色谱图如图 10。
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图 9 实验组A反应过程中原料转化率与产物收率的变化 Fig.9 Changes of raw material conversion and product yield in experimental group A |
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图 10 实验组A反应过程中的液相色谱图 Fig.10 Liquid chromatogram of experimental group A during the reaction |
实验组B：NBS过量较多，待体系中2-甲酰胺环己酮完全转化，NBS的质量浓度稳定后，加入酸，记录加酸前后2-甲酰胺环己酮转化率和2-溴-6-甲酰胺环己酮收率的变化。反应条件：NBS与2-甲酰胺环己酮的初始摩尔比为1.8 ∶1.0，在乙腈回流温度下反应60 min后，加入2 mL浓硫酸(为避免水对溴代反应的影响，实验选用浓硫酸)后继续反应。反应过程中，2-甲酰胺环己酮的转化率和2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率如图 11。
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图 11 实验组B反应过程中原料转化率与产物收率的变化 Fig.11 Changes of raw material conversion and product yield in the reaction process of experimental group B |
图 9和图 10显示，NBS与2-甲酰胺环己酮的初始摩尔比为1.8 ∶1.0，即NBS过量较多的情况下，反应的前90 min，2-甲酰胺环己酮已完全转化，体系中仍存在较多NBS，2-溴-6-甲酰胺环己酮基本没有生成。在90、120、150、180、210 min各补加1 g 2-甲酰胺环己酮，2-甲酰胺环己酮转化为中间体的过程中释放HBr，与NBS反应使体系中NBS的量下降。只有当210 min，合计补加了5 g 2-甲酰胺环己酮后，产生的HBr才足够将NBS基本消耗完，多余的HBr用于催化2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成。
图 11显示，在NBS过量的情况下，反应的前60 min基本没有2-溴-6-甲酰胺环己酮生成，在60 min时往反应体系中加入2 mL浓硫酸后，2-溴-6-甲酰胺环己酮开始生成，说明2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成需要酸的催化。
综上所述，2-甲酰胺环己酮的溴代反应中，尽管2-甲酰胺环己酮捕获溴自由基生成中间体的过程会产生HBr，但NBS释放溴需要HBr的参与，2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成也需要酸的催化，并且NBS抢夺HBr的能力远大于2-溴-6-甲酰胺环己酮。当体系中存在NBS时，2-甲酰胺环己酮转化释放的HBr优先与NBS反应，只有当体系中的NBS被消耗完全后，多余的HBr才能用于催化中间体转化为2-溴-6-甲酰胺环己酮。这是2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成存在诱导期的原因，同时也说明反应过程中NBS的用量和加入方式对2-溴-6-甲酰胺环己酮的合成有着重要的影响，NBS用量过大、加入过快不利于2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成。
3.3 产物结构表征制备得到的2-溴-6-甲酰胺环己酮产品熔点为159~163 ℃，与文献相近[14]。图 12为ESI图，ESI分析显示：m/z=220(100%)，m/z=222(99.1%)，m/z=242(12.7%)，m/z=244(11.6%)，其中m/z=220峰是M(Br-79)+1(H+)峰，m/z=222是M(Br-81)+1(H+)峰，m/z=242是M(Br-79)+23(Na+)峰，m/z=244是M(Br-81)+23(Na+)峰。经分析确定相对分子质量与2-溴-6-甲酰胺环己酮(C7H10BrNO2)相符。将样品溶于氘代DMSO，测定其核磁共振氢谱1H-NMR，结果为1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=14.88 (s, 1H)、4.88 (t, J=3.5 Hz, 1H)、2.37~2.17 (m, 2H)、2.20~2.06 (m, 2H)、1.91~1.79 (m, 1H)、1.79 (dd, J=7.0, 3.7 Hz, 1H)、1.61 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
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图 12 2-溴-6甲酰胺环己酮ESI质谱图 Fig.12 ESI mass spectrum of 3-bromo-2-oxocyclohexanecarboxamide |
NBS可以替代液溴进行2-溴-6-甲酰胺环己酮的合成，该溴代反应为自由基反应，可以通过热引发，但反应温度必须高于60 ℃，最好在90 ℃下进行。除了反应温度外，反应溶剂的种类和用量、NBS用量和投料方式也会影响反应效果。相对于质子型溶剂，非质子型溶剂的反应效果较好，特别是以极性的非质子型溶剂(如乙腈)为反应溶剂，2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成速率和收率均高于质子型溶剂(甲醇)和低极性非质子型溶剂(1, 2-二氯乙烷)。溶剂用量、NBS的用量和投料速率会影响反应体系中物质质量浓度，特别是NBS的质量浓度，从而影响2-溴-6-甲酰胺环己酮的生成速率、选择性和收率。以乙腈为反应溶剂，NBS以与2-甲酰胺环己酮摩尔比=1.2 ∶1投料，并分别在反应开始时、反应20 min和40 min时分3批加入，在乙腈回流温度下反应105 min，可实现2-甲酰胺环己酮的完全转化，2-溴-6-甲酰胺环己酮的收率也可以达到98%以上。相比于液溴，NBS不仅安全性好，而且反应的选择性和产品收率高，是一种适用于2-溴-6-甲酰胺环己酮合成的溴化试剂。
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