2. 江西仁明医药化工有限公司，江西 九江 332700
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双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮是合成新型除草剂3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰基]双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的关键中间体[1~6]。Beaudegnies等人[7]以五氯环丙烷和环戊二烯为原料，通过消去反应、Diels-Alder反应、水解反应和还原反应等得到产物双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮(见图 1)。Baalouch等人[8]对水解和还原工艺进行了改进，减少了反应步骤，所得产物双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的收率为46% (见图 2)。上述两个工艺存在所用原料五氯环丙烷价格贵、沸点低、毒性大和产品收率低等缺点，不适合工业化生产。
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图 1 由五氯环丙烷合成双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的路线 Fig.1 Synthesis of bicyclo[3.2.1]octane-2, 4-dione with pentachlorocyclopropane |
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图 2 改进后双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的合成路线 Fig.2 Improved bicyclo [3.2.1] octane-2, 4-dione synthetic process with pentachlorocyclopropane |
Komatsuhara等人[9, 10]以2-降莰烷酮为原料，经过Mannich反应[11]、Baeyer-Villiger反应[12~14]和缩合反应得到产物双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮(见图 3)。然而该工艺还存在原料乙酸和二乙胺用量大、废水量大和产品收率低等缺点。
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图 3 由2-降莰烷酮合成双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的路线 Fig.3 Synthesis of bicyclo[3.2.1]octane-2, 4-dione with 2-norbornanone |
本文对双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的合成工艺进行了改进。在Mannich反应中，在后处理过程中采用水蒸汽蒸馏来促进中间产物转化成目标产物，从而提高产品收率；在Baeyer-Villiger反应中，通过改变甲醇和双氧水的加料顺序来避免过度氧化以提高产品收率。在缩合反应中，基于Claisen缩合反应机理[15]，提出了该缩合反应的机理。
2 实验部分 2.1 主要试剂2-降莰烷酮(95.5 %(wt)，自制)、乙酸(AR，国药)、二乙胺(AR，国药)、多聚甲醛(AR，国药)、浓硫酸(95%(wt)，AR，国药)、无水甲醇(AR，国药)、双氧水(30%(wt)，AR，国药)、亚硫酸氢钠(AR，国药)、二氯甲烷(AR，国药)、碳酸氢钠(AR，国药)、硫酸镁(AR，国药)、甲醇钠(AR，国药)、盐酸(35%(wt)，AR，国药)。
2.2 仪器和方法本文所用仪器是：安捷伦1790 A气相色谱仪(氢气和载气氮气的柱前压为0.1 MPa，空气柱前压为0.03 MPa，进样器和检测器的温度为260℃，柱箱起始温度为100℃，初始时间为2 min，升温速率为20℃·min-1)，TRACE GC 2000/TRACE MS气相色谱-质谱联用仪(Thermo Quest公司)，Avarice DMX400核磁共振仪(Bruker公司)。
2.3 实验过程 2.3.1 3-亚甲基-2-降莰烷酮的合成在250 mL三口瓶中加入乙酸(11.0 g，0.18 mol)、浓硫酸(1.0 g，0.1 mol)和2-降莰烷酮(10.7 g，0.09 mol，95.5 %(wt))。搅拌下缓慢滴加二乙胺(10.0 g，0.14 mol)，滴加过程中保持反应温度低于40℃，约50 min滴加完成。滴加完毕，继续搅拌反应20 min，然后升温至98℃。在单口瓶中加入多聚甲醛(4.1 g，0.14 mol)和浓硫酸(4 mL)，升温至80℃，不断有甲醛气体产生。将产生的甲醛气体缓慢通入三口瓶中进行反应，GC监测反应进程，当原料剩余少于2%，中间产物剩余少于10%，停止反应；反应结束后，将反应液进行水蒸汽蒸馏，蒸汽温度为100℃，蒸馏完成后分出有机相，得产品3-亚甲基-2-降莰烷酮10.9 g，纯度为93.5%，收率为92.1%；MS (EI，70 eV)，m/z (rel abundance)：123(M+，8)，122(90)，107(12)，93(100)，79(98)，66(30)，39(39)，27(20)；1H-NMR (400 MHz，CDCl3):δ = 5.65 (s，1 H)，5.09 (s，1 H)，3.06 (s，1H)，2.66 (s，1 H)，1.77 (ddd，J = 42.7，22.3，6.5 Hz，3 H)，1.61~1.43 (m，3 H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 204.91，149.03，110.74，48.14，41.47，35.82，27.06，22.62.
2.3.2 3-乙酰基环戊烷羧酸甲酯的合成在250 mL三口瓶中加入3-亚甲基-2-降莰烷酮(10.9 g，0.08 mol，93.5 %(wt))和无水甲醇(25.6 g，0.80 mol)。冰浴条件下(0~5℃)，往三口瓶中缓慢滴加浓硫酸(8.3 g, 0.08 mol，95 %(wt))，约30 min滴加完成。加毕，继续滴加双氧水溶液(11.1 g，0.10 mol，30%(wt))，约40 min滴加完成。将反应混合物于室温下搅拌反应，GC监测反应进程，当原料剩余量少于2%时停止反应。反应结束后，加入亚硫酸氢钠(2.1 g，0.02 mol)除掉过量的双氧水，减压脱除溶剂。再用二氯甲烷萃取(50 mL×4)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100 mL×1)，无水硫酸镁干燥20 min，减压浓缩得产品3-乙酰基环戊烷羧酸甲酯13.9 g，纯度为92.1%，收率为91.0%。MS (EI，70 eV)，m/z (rel abundance)：170(M+, 3)，155(5)，144(11)，138(5)，128(12)，116(13)，111(10)，101(5)，95(12)，87(23)，83(8)，67(51)，59(12)，55(20)，43(100)，39(17)，27(11)，15(10)；MS (EI，70 eV)，m/z (rel abundance)：170(M+，3)，154(27)，139(12)，128(35)，111(10)，100(27)，95(29)，87(40)，67(100)，59(24)，55(35)，43(37)，39(22)，27(11)，15(12)；
2.3.3 双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的合成在100 mL三口瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液(24.3 g，0.135 mol，30 %(wt))，室温下缓慢滴加3-乙酰基环戊烷羧酸甲酯(13.9 g，0.0753 mol，92.1 %(wt))，约30 min滴加完成。将反应混合物升温至45℃，保温反应3 h，然后停止加热并降至室温(约25℃)。搅拌下缓慢通入氯化氢气体，使反应体系的pH值保持在0~1，继续反应3 h。过滤除去析出的氯化钠固体，用10 mL甲醇洗涤滤出的氯化钠固体一次，将产品的甲醇溶液用饱和碳酸氢钠洗涤(30 mL×1)，合并有机相，40℃下真空旋蒸至恒重，再用甲醇重结晶，获得白色固体双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮7.7 g，纯度为99.1%，收率为73.4%。MS (EI, 70 eV), m/z (rel abundance)：138(M+，91)，109(5)，96(31)，81(6)，67(100)，55(89)，39(70)，27(30)；1H-NMR (400 MHz，CDCl3):δ = 3.25 (d，J = 19.7 Hz，1 H)，3.15 (d，J = 19.8 Hz，1 H)，3.01~3.05 (m，2 H)，2.11~2.16 (m，2 H)，1.87~1.98 (m，4 H)；13C-NMR (100 MHz，CDCl3):δ = 206.04，50.41，48.65，30.31，25.09；
3 结果与讨论2-降莰烷酮、甲醛和二乙胺在乙酸的催化下合成中间产物Mannich碱，Mannich碱在高温下脱仲胺得到3-亚甲基-2-降莰烷酮(见图 4)。据文献报道[11]，该反应为一可逆反应，受热力学平衡的限制。将产物从反应体系分离出来可促进反应平衡向正向移动，从而提高产物收率。反应体系中所有组分在水中性质稳定且除了原料2-降莰烷酮和产物3-亚甲基-2-降莰烷酮之外，均可溶于水。因此，可采用水蒸汽蒸馏作为后处理的分离方法。在水蒸汽蒸馏过程中，产物不断被蒸馏出去，打破原有的反应平衡，促进了剩余的中间产物Mannich碱进一步转化为产物3-亚甲基-2-降莰烷酮，从而提高了产物的收率。将水蒸汽蒸馏前的反应液、馏出物和残留釜液进行GC检测，发现前者具有中间产物Mannich碱，而后两者没有，这也证明水蒸汽蒸馏的优越性。将水蒸汽蒸馏所得结果与常规的分离方法所得结果进行比较，其结果汇总于表 1。从表 1的结果可以看出，水蒸汽蒸馏所得产物的收率是最高的。综上所述，采用水蒸汽蒸馏有利于产品的分离和提高产品收率。
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图 4 3-亚甲基-2-降莰烷酮的合成 Fig.4 Synthesis of 3-methylene-2-norbornanone |
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表 1 后处理方式的比较 Table 1 Comparison of different post-processing separation methods |
此外，可对水蒸汽蒸馏提取产物后的釜液(主要含乙酸、硫酸、乙酸和二乙胺形成的胺盐)进行循环利用。实验中将釜液循环使用5次，产品的收率和纯度没有降低(见表 2)，这也证明了釜液循环的可行性。
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表 2 釜液循环对反应的影响 Table 2 Effects of recycling distillation residue on reaction |
3-亚甲基-2-降莰烷酮、双氧水和甲醇在浓硫酸的催化下反应生成3-乙酰基环戊烷羧酸甲酯。改变甲醇和双氧水的加料顺序对反应收率有一定影响(见表 3)。从表 3可看出，采用先加甲醇后加双氧水的加料顺序所得结果较好。推测其原因是：当采用先加双氧水后加甲醇的顺序时，双氧水与浓硫酸制备出的过氧硫酸氧化性较强，反应过程中容易将产物继续氧化成过氧化物(见图 5)，降低了反应的选择性和收率。因此，选择先加甲醇后滴加双氧水的加料方式有利于避免过度氧化，提高产物收率。
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表 3 加料顺序对反应的影响 Table 3 Effects of addition sequences on reaction |
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图 5 Baeyer-Villiger反应中的副反应 Fig.5 Byproducts generated in Baeyer-Villiger reaction |
3-乙酰基环戊烷羧酸甲酯在强碱条件下先自身缩合生成环戊二酮盐，再在强酸条件下水解生成双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮。报道的酮盐水解中所用的酸试剂有氯化氢气体、浓盐酸、浓硫酸(98%(wt)或100%(wt))、发烟硫酸(含20%(wt) SO3)以及30%的硫酸溶液[16]。由表 4可知，当酸试剂为氯化氢气体时，产物收率最高。推测原因是：30%硫酸溶液和浓盐酸会带入大量的水到反应体系中，不利于反应的进行。而使用发烟硫酸的收率低于使用氯化氢气体和98%浓硫酸，是因为使用发烟硫酸会导致部分产物碳化。
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表 4 酸试剂对反应的影响 Table 4 Effects of acidic reagents on reaction |
基于Claisen缩合反应机理[15]，提出了该缩合反应的机理，见图 6。首先，甲氧基负离子进攻酰基的α-氢原子，生成碳负离子。碳负离子对酯羰基进行亲核进攻，得到中间体，中间体随后脱去一个甲醇分子得到环戊二酮盐，后者在酸性条件下水解得到双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮。
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图 6 缩合反应的机理 Fig.6 Mechanism of the condensation reaction |
在Mannich反应中，采用水蒸汽蒸馏能达到反应分离的效果，有效地提高产物收率。在Baeyer-Villiger反应中，采用先加甲醇后加双氧水的加料顺序可避免过度氧化，提高产物收率。在缩合反应中，基于Claisen缩合反应机理，提出了该反应的机理。优化条件下，产物双环[3.2.1]辛烷-2, 4-二酮的总收率为61.5%。
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