骨纤维异常增生症是一种因体细胞G蛋白α亚单位突变所致的罕见的先天性非遗传性良性骨病，临床主要表现为骨骼系统异常，同时并发内分泌功能亢进或皮肤牛奶咖啡斑者，称为McCune Albright综合征。FD本身为良性骨病，且病情一般在成人趋于稳定，但在罕见情况下可发生恶变，且预后极差，主要死因为局部复发和转移。本文报道1例诊断为MAS的青年女性，FD骨骼病变在短期内加重，手术病理证实为FD骨肉瘤变，旨在提醒临床医生当FD患者出现骨骼病变部位肿胀、疼痛加重时需高度警惕FD恶变可能。

病例摘要

患者女性，31岁，出生日期1978年7月22日，因“皮肤色素沉着31年，月经来潮25年，骨骼畸形22年，下颌骨病变加重1年余”于2009年4月1日入住本院。患者为第二胎第二产，母亲妊娠期无特殊疾病及用药史，足月头位顺产。出生1个月时发现耳后、右臂、颈背部、臀部多发斑片状不规则色素沉着，随年龄增长，颜色有所加深。6岁时月经来潮，1~2年1次，当时无乳房发育，无阴毛、腋毛生长，生长速度与同龄儿相当，未诊疗。12岁起月经规律，每月1次，并出现乳房发育及阴毛、腋毛生长。9岁时出现右小腿胫前局部疼痛伴局部皮温略高，无明显红肿，后局部出现2 cm×2 cm质硬隆起包块，压痛明显伴皮温增高。9岁时一次玩耍中摔倒，右侧小腿磕在水泥台阶上后局部疼痛剧烈，当地医院行X线检查结果提示“右侧胫腓骨骨折，右侧胫腓骨纤维囊性改变”，予以夹板固定，休养数月后，可正常行走，仍间断有右下肢疼痛，不影响活动，无跛行，未再进一步诊治。12岁时，患者出现下颌部剧烈疼痛，影响睡眠，局部可触及一质硬包块，压痛明显，并逐渐增大。12岁起，患者反复出现全身多发骨痛，包括肋骨、双手、双足、右下肢，负重、活动时疼痛加重，疼痛剧烈时需使用止痛药，并逐渐出现肋骨局部隆起，双手关节变形，双足远端趾间关节增粗变形。15岁时，患者下颌部包块破溃，流出大量咖啡样液体，无特殊气味，当地医院予以抗感染治疗后破溃处愈合，曾行X线片(图 1)示：双侧颌骨正常形态消失，呈膨胀样改变。18岁时，患者外伤后出现右股骨骨折，X线提示右股骨纤维囊性改变，予以钢板固定，1年后取钢板时再次出现右股骨骨折，予以手术治疗，手术后开始服用钙剂。19岁时患者下颌肿物长至7~8 cm，口唇可闭合，此后肿物大小基本稳定，无明显增长。期间仍间断有全身多发骨痛，未进一步诊治。2008年10月以来，无明显诱因下颌肿物进行性增大，疼痛明显，局部皮温增高，面部被明显拉长，牙齿错位，下唇肿胀明显，曾就诊于外院查血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)1 044 U/L，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT) 33 U/L，肌酐(creatinine，Cr)54 μmol/L。颌面CT及三维重建(图 2)：双侧颌骨、颞骨、蝶骨、额骨、左侧颧骨正常结构消失，呈膨胀样、磨玻璃样改变，下颌骨颌部异常膨大，内见软组织肿块。胫腓骨正侧位影像与检查(图 3)：胫腓骨呈膨胀样改变，骨质内密度不均。建议其行手术治疗，患者拒绝。近1月下颌部肿块疼痛明显，口唇闭合困难，需要使用止痛药物。2009年3月于北京协和医院门诊，查血生化：ALP 1 525 U/L，ALT 19 U/L，谷氨酸氨基转移酶(glutamyl transferase，GGT)116 U/L，Cr 58 μmol/L，血钙(serum calcium，Ca)2.39 mmol/L，血磷(serum phosphate，P)0.93 mmol/L。垂体MRI：颅骨多发异常增厚，符合骨纤维异常增生样表现，余未见明显异常。发病以来，身高无明显改变，无头痛、视力改变，精神、食欲可，睡眠较差，大小便正常，体质量无明显变化。既往史：自幼身高、体质量生长与同龄人比较略偏小，体力较差，间断于活动时出现乏力、口唇青紫，喜蹲踞，不易感冒，6岁时在当地医院诊断“先天性心脏病”，未治疗。G0P0。家族史无特殊。

入院查体：身高(height，Ht) 158 cm，体质量(weight，Wt) 50 kg，体质量指数(body mass index，BMI) 20.0 kg/m²，心率(heart rate，HR) 80次/min，血压(blood pressure，BP)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，皮肤干燥、粗糙。右臂、颈背部、臀部可见不规则斑片状色素沉着(图 4)。下颌部可见一15 cm×11 cm×7 cm肿物，面部较长，牙裂错位，咬合关系紊乱，下唇肿胀，口唇不能闭合。胸廓双侧不对称，可见多处隆起，轻压痛，胸廓挤压痛(+)。胸骨左缘第二肋间可闻及粗糙收缩期杂音。外阴无异常。双手关节畸形，双足远端趾间关节增粗变形。

诊治经过：血、尿常规无异常。血生化：ALP 1 340 U/L，Cr 61 μmol/L，Ca 2.32 mmol/L，P 0.98 mmol/L，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH) 50.2 pg/mL，游离钙(实测值) 1.10 mmol/L。24 h尿钙35.3 mg，24 h尿磷397.1 mg。骨扫描：全身骨骼多发异常放射性增高及减低区，下颌骨肿物可见示踪剂摄取，其内放射性分布不均匀，符合骨纤维异常增生症。骨盆及双手正位X线片检查(图 5)：骨盆组成骨、双侧股骨颈及股骨上段、双侧多个掌骨及指骨骨质形态不规则，可见多发骨质膨胀样改变，骨皮质变薄，髓腔密度增高，骨质密度不均，符合骨纤维异常增生症。骨密度示腰椎及右股骨骨密度在正常范围。垂体前叶功能：胰岛素样生长因子-1、甲状腺激素、性腺激素、促肾上腺皮质激素及血尿皮质醇水平正常。心脏超声：先天性心脏病，房间隔缺损(Ⅱ孔型，左向右分流)，右室增大(横径44 mm)，轻度肺动脉高压，少量心包积液，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF) 59%。治疗：予以扶他捷对症止痛，患者仍间断主诉下颌部胀痛。2009年4月8日予以唑来膦酸(择泰)4 mg静脉输注，过程顺利，1周后复查ALP降至1 186 U/L。先天性心脏病方面，患者活动耐量基本正常，请内科会诊建议随诊检测B型钠尿肽(type B natriuretic peptide，BNP)。2009年5月12日于口腔医院行下颌肿物切除术，病理为“骨纤维异常增生症恶变，恶变成分为骨肉瘤”。术后回当地，2009年7月复查ALP 520 U/L，2009年8月发现下颌部位软组织及淋巴结转移，随后发现肺转移，2010年死亡。

诊断：McCune-Albright综合征；多骨型骨纤维异样增生症(FD)伴下颌骨肉瘤样变；牛奶咖啡斑；性早熟；先天性心脏病；房间隔缺损。

讨论

本例临床特点：患者青年女性，自幼起病，慢性病程，主要有三方面的临床表现：(1) 皮肤色素沉着：出生不久即发现全身多发斑片状棕色色素沉着，身体近中线两侧均有，以右侧为主；(2) 内分泌腺功能异常：6岁时出现月经初潮，提示性早熟，目前内分泌功能检查基本正常；(3) 骨畸形：9岁开始出现多部位骨痛、骨畸形，并多次骨折，主要累及右下肢、肋骨、双手、双足、颅面骨，呈多骨型病变；其中以颌骨病变为重，局部肿物形成，30岁起下颌肿物进行性增大、伴疼痛和局部皮温升高。X线及CT检查结果提示多发骨正常结构消失，呈膨胀样改变，近期查血ALP明显升高，血钙、磷、PTH均正常。结合患者典型的三联征，MAS诊断明确。最终下颌骨手术病理证实为FD骨肉瘤变。

骨纤维异常增生症为罕见的先天性非遗传性良性骨病，发生机制为体细胞G蛋白α亚单位突变，该突变导致GTP酶活性的抑制，持续刺激腺苷环化酶，导致cAMP的过度合成，引起成骨细胞增生及分化异常，主要临床表现为骨痛、骨畸形和病理性骨折；并可引起内分泌器官功能亢进，从而出现多系统症状。FD分单骨型和多骨型两种，多骨型中同时伴有内分泌器官功能亢进和皮肤色素沉着斑者称为MAS。

通常FD病变在成年后趋于稳定。该患者12岁时即出现下颌骨病变，局部疼痛、包块形成，15岁时曾出现包块破溃，19岁时下颌骨肿块体积趋于稳定，曾行X线检查提示下颌骨病变符合FD表现。但其特殊之处为近半年(30岁起)无诱因下颌骨肿块进行性增大，疼痛明显伴局部皮温增高，有咬合紊乱和面部畸形，血ALP处于高水平。主要考虑两种可能：骨纤维异常增生症恶变及囊肿退行性变。该患者短期内下颌骨肿块进行性增大、疼痛肿胀明显，血ALP水平较高，经双膦酸盐治疗后血ALP水平有所下降，首先考虑下颌骨恶变的可能性大。最终该患者下颌骨手术病理证实为FD肉瘤样变，且术后ALP水平进一步显著下降。但术后很快出现局部软组织及淋巴结、肺部转移，最终死亡。

FD恶变率低，国内外不同研究中心的结果不同(表 1)，国内为0.93%~4.2%^[1-3]，国外为2.5%~3.1%^[4-5]，因多数患者在出现症状后就诊，故其实际恶变率可能较此更低；其恶变在多骨型FD中更多见；有研究认为并发MAS或Mazabraud综合征(FD并发肌内黏液瘤或MAS并发肌内黏液瘤)者恶变率更高^[6-8]；目前的研究提示FD恶变无性别倾向。恶变可能的诱因有放射治疗、手术刺激和局部复发。有研究认为发生在颌面部的FD恶变与放射治疗有关^[9-10]，但一些大样本研究发现多数FD恶变患者并无先前放射治疗史，提示放射治疗并非FD恶变的必需因素。另有研究提示FD恶变多发生在其囊性扩张的部位，Qu等^[3]研究发现恶变的患者一半有FD前期手术史，先前也有研究者认为手术刺激(包括骨移植和内固定)的部位，为引发间质干细胞发生肿瘤的场所^[11-12]。也有研究者认为妊娠时的高骨转换及并发肢端肥大症均为FD恶变的诱因^[13]。该患者并未找到恶变的可能诱因，考虑为FD自发转化为骨肉瘤。FD恶变的临床表现包括：(1) 局部症状：进展迅速的疼痛、肿胀、压迫症状，内部出血、坏死，结构畸形，病理性骨折；(2) 全身症状：后期可出现食欲不振、低热、贫血、消瘦等消耗症状。其中，突发进行性加重的疼痛、肿胀需警惕为恶变的信号。有研究者曾认为FD患者ALP水平为预测疾病转归的一个指标^[14-15]。Park等^[14]研究发现FD患者行病灶部分切除术后血ALP水平升高提示疾病复发；而Ma等^[15]研究认为FD患者术前血ALP水平并非提示预后的可靠指标。恶变可出现在儿童期或成人期，平均年龄为30~50岁。从初诊为FD到恶变的时间间隔变异较大，文献报告1~50余年不等，也有FD和肉瘤同时诊断的病例报告。恶变多发生在颅颌面骨、股骨、肱骨、胫骨、腓骨、盆骨，肋骨、肩胛骨相对少见；在颅面骨中，上颌骨多于下颌骨，且临近的骨质如蝶骨、颧骨、额骨也多有受累。组织类型可为单发的骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，也有个别报道为混合瘤^[16-17]。

典型的FD放射学表现为囊性变、硬化变和骨骼变形，多为无明显边界的磨玻璃样改变。恶变的X线表现为在FD的基本病变区内，出现斑点状或虫噬样溶骨性破坏，逐渐融合为囊样或不规则形透亮区，并逐渐扩大；原硬化边消失，骨皮质破坏、中断以至消失，并于病变区及邻近软组织内形成硬性肿块。其中，骨肉瘤在肿瘤区和软组织肿块内可见斑片状瘤骨，有时还可见放射状瘤骨；纤维肉瘤则常表现为肿瘤区骨结构完全消失，呈大片状溶骨性缺损，肿瘤区和软组织肿块呈中等密度；软骨肉瘤，在肿瘤区和巨大软组织肿块内常可见斑点状或环状肿瘤基质钙化。故怀疑FD恶变的患者行影像学检查或有一定提示意义。

FD本身为良性病变，且多在成年期发展静止，而FD恶变后的患者预后较差，主要死因为局部复发和转移。Cheng等^[2]结果表明，平均随访23.8个月时，其总生存率为43.7%(14/32)；Ruggieri等^[5]研究表明，随访3月至25年不等，FD恶变的病死率为53.6%；因随访时间、队列大小不同，结果也不尽相同(表 1)。

目前，无FD根治及阻止其恶变的方法；故建议FD患者终生随访以早期发现恶变。恶变者治疗首选根治性手术，术后联合放化疗或可控制局部病变和提高总体生存率。

也有报道FD患者局灶出现进行性肿胀、疼痛，临床表现及影像学检查结果都支持为FD恶变，后来病理证实为囊肿退行性变^[18]。鉴于FD恶变与其囊性退变表现重叠，要求我们在怀疑FD恶变时需除外囊性退变。

目前关于FD囊性退变相关的报道有限。Diah等^[19]报道了1982-2005年的113例FD，10例诊断为囊肿退变(1例资料不完整)，其中男性3例，女性6例，平均发病年龄14.9岁(出生~40岁)，MAS 2例，退变发生时间为FD诊断后的1~7年(平均2.8年)。最常见的临床表现：包块突然增大(7/9，78%)、疼痛(6/9，67%)，视力改变(4/9，44%)；部位包括：蝶骨(3例)、额骨(3例，1例为蝶骨+额骨)最常见，其他为上颌骨1例，颅底1例，筛骨+下颌骨1例，枕骨+顶骨1例。病理包括单纯骨囊肿、动脉瘤样骨囊肿、非特异性囊肿退行性变。对于出现压迫症状和影响美观的患者具有手术指征^[20]。

综上，FD患者在成年期仍有疾病活动或进展的可能。当局部出现进行性加重的疼痛、肿胀等病情变化时需高度警惕恶变或囊性退变可能。囊性退变可随诊观察，但当出现压迫症状或有美容要求者可行手术。FD恶变发生率低，但目前无较好治疗方法，病死率高。故FD患者无论多大年龄，均应密切随访，早期发现病情变化。