佝偻病(rickets)与骨软化症(osteomalacia)是骨骼矿化障碍疾病。骨软化症指新形成的骨基质(类骨质)矿化障碍；而儿童及青少年期发生的佝偻病特征性出现骨骺生长板矿化延迟，该处的软骨细胞凋亡减少，无序排列导致生长板增宽、结构紊乱。在生长板闭合前，佝偻病和骨软化症可同时发生，通常仅称为佝偻病；在生长板闭合后，仅发生骨软化症[1-2]。
佝偻病最早的历史记录可追溯到古罗马时期(公元前110-130年)[3]，17世纪中叶佝偻病在工业化国家广泛流行，并且成为危害儿童生命的重要疾病。随着对佝偻病病因和治疗的研究深入，终于在20世纪初发现了维生素D，并阐明维生素D缺乏和/或钙缺乏是营养性佝偻病的发病原因[4]，开启了维生素D治疗骨代谢疾病的序幕。
维生素D在佝偻病/骨软化症发病机制中的作用维生素D缺乏、代谢异常及作用异常是低钙性佝偻病/骨软化症重要原因，维生素D代谢异常在低血磷性佝偻病/骨软化症的发病中也具有重要作用。
维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症维生素D缺乏和/或钙缺乏可导致佝偻病，又称营养性佝偻病，是儿童佝偻病最主要的病因。维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症的原因有：(1)缺少日照或因居住纬度、空气污染等原因导致紫外线(ultraviolet B，UVB，波长290~315 nm)滤过减少，皮肤合成维生素D3不足。(2)饮食摄入维生素D不足或因消化道疾患致维生素D吸收不良，如胃肠切除、小肠吸收不良，肝胆疾病，慢性胰腺炎等[5-6]。
通常认为当血液中的25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)水平低于10 μg/L (25 nmol/L)时，就可能引起维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症[2]。此时，肠道钙吸收减少，血液中离子钙水平偏低，刺激甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌[7]。升高的PTH增强肾脏1α羟化酶的活性，使循环中的1，25双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D，1, 25(OH)2D]水平升高，增加肠钙吸收，并增加肾小管对钙的重吸收，以维持血钙稳定，但却抑制了肾小管对磷的吸收，血磷水平下降，致使骨骼矿化不良[8]。当维生素D缺乏的情况继续恶化，25OHD水平继续下降，继发性甲状旁腺功能亢进亦不足以维持循环1, 25(OH)2D时，会出现低钙血症。澳大利亚一项大样本佝偻病研究中，合并低钙血症的佝偻病患儿，其中94%血25OHD水平低于8 μg/L(20 nmol/L)[9]。
佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿，表现为囟门闭合延迟、方颅、肋骨和肋软骨交界处膨大，形成佝偻病性串珠，胸廓下缘受牵拉形成郝氏沟(Harrison's sulci)，严重时出现鸡胸，腕部及踝部膨大形成手镯、脚镯征。肢体畸形与患儿年龄和肢体负重有关，自学步开始的幼儿主要表现为膝内翻，稍大的儿童可有膝外翻畸形。患儿还可表现为个矮、生长缓慢。骨软化症患者早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现病理性骨折，四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱均可发生，身高下降，甚至卧床不起[1, 10]。
佝偻病骨骼改变最明显的部位是生长快速的骨骺生长板。因此上肢尺骨远端、下肢膝关节上下的干骺端是特征最明显的部位。X线摄片出现干骺端增宽、杯口状、毛刷状改变。骨软化症特征表现为长骨、肋骨、肩胛骨和耻骨支部位的假骨折(Looser带)，还可见到骨质模糊，椎体双凹变形，骨盆狭窄变形，严重者呈三叶畸形[10-11]。
维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症皮肤合成和食物来源的维生素D需经过肝脏25-羟化酶及肾脏1α-羟化酶的作用，转变为活性形式1, 25(OH)2D，发挥生理作用。当维生素D代谢异常，25-羟化酶或1α-羟化酶作用缺陷时，可能导致佝偻病/骨软化症。
1α-羟化酶缺陷：常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病。假性维生素D缺乏性佝偻病(pseudo-vitamin D deficiency rickets，PDDR)IA型(OMIM264700)，亦称维生素D依赖性佝偻病IA型(vitamin D-dependant rickets type Ⅰ，VDDR IA型)，因1α-羟化酶功能缺陷，导致1, 25(OH)2D合成减少，肠道钙、磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻微的低磷血症[12-13]。血清1, 25(OH)2D显著降低是该病的特征性生化改变[12-14]。患儿通常出生时体貌正常，6个月后出现佝偻病的临床和影像学表现，除此之外，患儿常出现牙齿萌出延迟，牙釉质发育不良。PDDR为常染色体隐性遗传疾病(OMIM264700)，较罕见，目前约有100例左右的报告，编码1α-羟化酶的基因是位于染色体12q13.1-13.3的CYP27B1，已知突变可发生在所有外显子区域，突变类型包括错义、缺失突变，复制及剪切突变。在体外实验中，绝大多数突变可导致1α-羟化酶活性完全丧失[15]。
25羟化酶缺陷：胆道闭锁等原因导致严重胆汁淤积性肝硬化的婴幼儿可以出现佝偻病，主要由于肝脏不能合成足够25OHD，也见于肠道维生素D吸收不良[16]。另外，仅有10余例报告的罕见先天性25-羟化酶缺陷症，亦称维生素D依赖性佝偻病IB型(VDDR IB型)，为常染色体隐性遗传疾病(OMIM 600081)，是由于编码25-羟化酶的基因CYP2R1的纯合突变所致[17-18]。
维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(VDDR Ⅱ型)也是一种罕见疾病，又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病(hereditary vitamin D resistant rickets)，目前仅报告100余例，为常染色体隐性遗传疾病(OMIM277440)，因编码维生素D受体的VDR基因突变，导致1, 25(OH)2D不能发挥正常的生理功能，维生素D作用抵抗[19]。患儿一般出生时无异常，在出生后2年内发生佝偻病。约2/3的病例存在秃发，因为皮肤角质形成细胞内亦有维生素D受体缺陷，这是疾病严重性的一个标志[20]。该病特征是血中1, 25(OH)2D水平显著升高。
低血磷性佝偻病/骨软化症中维生素D代谢异常成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是重要的调磷因子，FGF23介导的遗传性低血磷性佝偻病[21]和肿瘤性骨软化症等获得性低血磷性佝偻病/骨软化症[22]患者，循环中FGF23水平升高，抑制肾小管钠磷共转运蛋白的表达和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。同时FGF23能够抑制1α-羟化酶的活性，使血1, 25(OH)2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加重低磷血症，导致矿化障碍，发生骨软化症和佝偻病[21]。
维生素D在防治佝偻病/骨软化症中的应用预防维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙营养。增加日照是预防维生素D缺乏最为安全、经济和有效的办法。我国多数地区在初夏至秋末季节，于早10:00至午后3:00，裸露面部和四肢晒15~30 min，每周2~3次，即可预防维生素D缺乏[23]。不能充分日晒建议补充维生素D，维生素D2和维生素D3均可，尽管有认为维生素D3的效果优于维生素D2[24]，但亦有二者无显著治疗效果和安全性差别之说[25]。为预防婴儿佝偻病推荐孕妇和哺乳妇女每日补充维生素D 400~600 IU，冬季漫长和纬度高的地区可适当增加。1岁以内的婴儿建议补充400 IU/d[可耐受的摄取上限(tolerable upper intake level，UL)1 000~1 500 IU/d]，1~3岁儿童建议补充400~600 IU/d(UL 2 500 IU/d)，4~8岁儿童建议补充400~600 IU/d(UL 3 000 IU/d)，9岁后至成人建议补充400~600 IU/日(UL 4 000 IU/d)，绝经后妇女和70岁以上男性建议补充400~800 IU/d(UL 4 000 IU/d)[26]。
维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者口服普通维生素D和钙剂后，常有显著疗效。0~1岁的儿童先给予大剂量(2 000 IU/d或50 000 IU/周)，治疗6周在血25 OHD超过30 μg/L后，减为维持量400~800 IU/d。1~18岁先给予大剂量(2 000 IU/d或50 000 IU/周)，6周后减为维持量600~1 000 IU/d。成人先给予大剂量(6 000 IU/d或50 000 IU/周)，6周后减为维持量1 500~2 000 IU/d[5, 26]。但亦应注意不要用药过多，因为维生素D可以在脂肪中蓄积，剂量过多将出现长期高钙血症和高尿钙症。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25 OHD水平至少提高到20 μg/L(50 nmol/L)以上，最好达到30 μg/L(75 nmol/L)以上。治疗中应适当补充钙剂，不同年龄段人体每日钙建议摄入量：出生~3岁200~600 mg/d，4~6岁800 mg/d，7~10岁1 000 mg/d，11~13岁1 200 mg/d，14~17岁1 000 mg/d，成人800 mg/d，50岁以上1 000 mg/d，孕妇及哺乳妇女1 200 mg/d。定期监测血钙以及尿钙排出有助于调整维生素D剂量。
PDDR IA型或VDDR IA型佝偻病的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前，需要用普通维生素D 2万~10万IU/d，但效果欠佳且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5~1.5 μg/d或骨化三醇0.5~1.0 μg/d治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRIA型佝偻病在7~9周得到明显改善，持续治疗患儿的生长速度可趋于正常[13-14]。维生素D依赖性佝偻病IB型的患者由于25羟化酶缺陷，同样需要较大剂量维生素D治疗，或采用骨化三醇治疗[17]。维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型的患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，少数患者甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定[19]。
FGF23介导的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。通常采用中性磷酸盐溶液补充磷，分4~6次口服。骨化三醇儿童20~30 ng/(kg·d)，成人0.50~0.75 μg/d，分2次口服。如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。通常无需补充钙，除非存在显著的钙摄入不足。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血PTH的水平[27]。
总结维生素D在佝偻病/骨软化症的发病机制中起重要作用，营养性维生素D缺乏是儿童佝偻病最主要的病因，严重危害儿童健康，值得引起重视。佝偻病/骨软化症的治疗需根据不同病因，选择普通维生素D或活性维生素D，治疗中注意监测血钙及尿钙水平，条件允许可酌情监测25OHD和PTH水平指导治疗。
| [1] | Pitt MJ. Rickets and osteomalacia are still around[J]. Radiol Clin North Am, 1991, 29: 97–118. |
| [2] | Shaw NJ, Mughal MZ. Vitamin D and child health Part 1(skeletal aspects)[J]. Arch Dis Child, 2013, 98: 363–367. DOI:10.1136/archdischild-2011-301264 |
| [3] | O'Riordan JL, Bijvoet OL. Rickets before the discovery of vitamin D[J]. Bonekey Rep, 2014, 3: 478. |
| [4] | Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM. Rickets:vitamin D and calcium deficiency[J]. J Bone Miner Res, 2007, 22: 638–639. DOI:10.1359/jbmr.070118 |
| [5] | Holick MF. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med, 2007, 357: 266–281. DOI:10.1056/NEJMra070553 |
| [6] | Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 1911–1930. DOI:10.1210/jc.2011-0385 |
| [7] | Lieben L, Masuyama R, Torrekens S, et al. Normocalcemia is maintained in mice under conditions of calcium malabsorption by vitamin D-induced inhibition of bone mineralization[J]. J Clin Invest, 2012, 122: 1803–1815. DOI:10.1172/JCI45890 |
| [8] | Tiosano D, Hochberg Z. Hypophosphatemia:the common denominator of all rickets[J]. J Bone Miner Metab, 2009, 27: 392–401. DOI:10.1007/s00774-009-0079-1 |
| [9] | Robinson PD, Hogler W, Craig ME, et al. The re-emerging burden of rickets:a decade of experience from Sydney[J]. Arch Dis Child, 2006, 91: 564–568. |
| [10] | 史轶蘩. 协和内分泌代谢学[M]. 北京: 科学出版社, 1999: 1529-1542. |
| [11] | Misra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management:review of current knowledge and recommendations[J]. Pediatrics, 2008, 122: 398–417. DOI:10.1542/peds.2007-1894 |
| [12] | Scriver CR, Reade TM, De Luca HF, et al. Serum 1, 25-dihydroxyvitamin D levels in normal subjects and in patients with heriditary rickets or bone disease[J]. N Engl J Med, 1978, 299: 976–979. DOI:10.1056/NEJM197811022991803 |
| [13] | Kim CJ, Kaplan LE, Perwad F, et al. Vitamin D 1alphahydroxylase gene mutations in patients with 1alpha-hydroxylase deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 3177–3182. DOI:10.1210/jc.2006-2664 |
| [14] | Cui N, Xia W, Su H, et al. Novel mutations of CYP27B1 gene lead to reduced activity of 1α-hydroxylase in Chinese patients[J]. Bone, 2012, 51: 563–569. DOI:10.1016/j.bone.2012.05.006 |
| [15] | Portale AA, Perwad F, Miller WL.Rickets due to hereditary abnormalities of vitamin D synthesis or action. In:Glorieux FH, Pettifor JM, Juppner H (eds).Pediatric Bone:Biology and Diseases[M]. 2nd ed. San Diego: Academic Press, 2012: 679-398. |
| [16] | Heubi JE, Tsang RC, Steichen JJ, et al. 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 in childhood hepatic osteodystrophy[J]. J Pediatr, 1979, 94: 977–982. DOI:10.1016/S0022-3476(79)80243-7 |
| [17] | Cheng JB, Levine MA, Bell NH, et al. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101: 7711–7715. DOI:10.1073/pnas.0402490101 |
| [18] | Thacher TD, Fischer PR, Singh RJ, et al. CYP2R1 Mutations Impair Generation of 25-hydroxyvitamin D and cause an atypical form of vitamin D deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100: E1005–1013. DOI:10.1210/jc.2015-1746 |
| [19] | Pang Q, Qi X, Jiang Y, et al. Clinical and genetic findings in a Chinese family with VDR-associated hereditary vitamin D-resistant rickets[J]. Bone Res, 2016, 4: 48–54. |
| [20] | Sakai Y, Kishimoto J, Demay MB. Metabolic and cellular analysis of alopecia in vitamin D receptor knockout mice[J]. J Clin Invest, 2001, 107: 961–966. DOI:10.1172/JCI11676 |
| [21] | Huang XL, Jiang Y, Xia WB. FGF23 and phosphate wasting disorders[J]. Bone Res, 2013, 2: 120–132. |
| [22] | Jiang Y, Xia WB, Xing XP, et al. Tumor-induced osteomalacia:an important cause of adult-onset hypophosphatemicosteomalacia in China:Report of 39 cases and review of the literature[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27: 1967–1975. DOI:10.1002/jbmr.1642 |
| [23] | Holick MF. Sunlight "D" ilemma:risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness[J]. Lancet, 2001, 357: 4–6. DOI:10.1016/S0140-6736(00)03560-1 |
| [24] | Trang HM, Cole DE, Rubin LA, et al. Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2[J]. Am J Clin Nutr, 1998, 68: 854–858. DOI:10.1093/ajcn/68.4.854 |
| [25] | Holick MF, Biancuzzo RM, Chen TC, et al. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93: 677–681. DOI:10.1210/jc.2007-2308 |
| [26] | Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine:what clinicians need to know[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 53–58. DOI:10.1210/jc.2010-2704 |
| [27] | Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, et al. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26: 1381–1388. DOI:10.1002/jbmr.340 |
| (收稿日期：2017-12-19) |