骨质疏松症(osteoporosis，OP)作为一种全身性疾病，其特征是骨量减少，骨组织微结构破坏，使得骨脆性增加而易骨折。OP多发于绝经后妇女和老年人，其发病率呈逐年上升的趋势，已成为重要的公共卫生问题^[1]。尽管近年来我国OP的诊治水平已取得长足进步，但仍然存在诊断率低、疗效差、治疗依从性差，复诊率较低等问题，造成该问题的原因较复杂，可能与抗OP药物尚缺乏有效方便的监测指标，影响了临床疗效，患者对治疗缺乏信任等有关。因此，如何通过监测骨转换、代谢标志物，及时了解OP患者骨转换水平，对改善OP的临床疗效，提高患者依从性至关重要。目前，反映骨吸收状态的Ⅰ型原胶原羧基肽(C-terminal cross-linking telopeptide of type-1 collagen，β-CTX)和反映骨形成状态的Ⅰ型前胶原氨基端肽(procollagen type-1 N-terminal propetide，P1NP)对药物治疗的反应能作出快速预测，且具有个体内变异较小的优势，被作为监测OP患者疗效和依从性的首选。本研究旨在了解监测β-CTX、P1NP对OP患者疗效及复诊率的影响，间接反应对患者依从性的影响，以期为改善OP患者临床疗效，提高治疗依从性提供参考。

对象和方法 对象

选取北京积水潭医院创伤骨科、解放军广州军区广州总医院、天津医科大学总医院、中国人民解放军第二军医大学附属长海医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、广州医学院第一附属医院、嘉兴市第一医院、中国人民解放军总医院、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、长沙市第一医院、福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属第一医院共13家医院在2012年10月至2013年10月期间经治疗的原发性OP患者900例，采用随机数字表法以2:1分为试验组600例和对照组300例，考虑到失访率的原因，最终收集符合入组标准的共计435例，所有受试者年龄在38~90岁。入组标准：(1) 均符合世界卫生组织(World Health Organization, WHO)骨质疏松症诊断标准^[2]：双能X线吸收仪测定的骨密度骨量减少(-2.5＜T值＜-1.0)，并使用FRAX工具评估中度及高度风险或确诊OP(T值≤-2.5)。(2) 受试者均自愿参加试验。排除标准：(1) 继发性或特发性骨质疏松(2) 确诊前服用阿仑膦酸钠、钙剂或其他影响骨代谢的药物3个月以上。(3) 有暴力性骨折史。(4) 糖尿病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、原发或继发性肾上腺功能障碍、恶性肿瘤患者。(5) 预计未来9个月无法完成随访者。

研究方法

所有患者均给予阿仑膦酸钠(每周1次，一次1片70 mg)及碳酸钙D₃片(含元素钙600 mg/d)和普通维生素D(800~1 000 IU/d)，治疗总周期为9个月，临床医生还会根据患者的实际情况进行相应调整。其中，试验组患者分别于0、3和9个月进行骨转换指标(P1NP、β-CTX)和25羟维生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)检测，患者在0月被告知分别在第3和9月复查骨转换指标进行疗效评估。并于1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35周分别比较两组患者在治疗期间的复诊率；对照组在不被告知是否进行骨代谢标志物检测的条件下，只说明病情需要长期服药治疗和每两周进行复诊。分析骨转换指标对于OP患者治疗依从性的影响。

指标评价

骨密度测定采用深圳艾克瑞双能X线吸收仪，测量部位腰椎正位(L1-4) 以及左髋部和股骨颈，仪器的精密度(coefficient of variation, CV)≤1%。骨转换指标(P1NP、β-CTX)以及25OHD检测采用电化学发光免疫分析法平台[罗氏诊断产品(上海)有限公司]。复诊率=复诊人数/总人数。

统计学方法

采用SAS 9.3统计分析软件进行分析，连续资料组间差异性检验：t检验用于两组间比较，配对t检验用于与入组时基础值的比较；若资料不服从正态分布或方差不齐，采用Wilcoxon秩和检验。分类资料组间差异性检验：无序分类资料采用χ²检验，若有理论频数小于5，则采用校正χ²检验，若有理论频数小于1，则采用Fisher确切概率检验。有序分类资料采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果 两组患者一般资料比较

两组患者在年龄、性别、病程、骨密度、医保类型以及发生骨折比例方面差异无统计学意义(P＞0.05)，组间具有可比性(表 1)。

两组患者治疗期间历次复诊率比较

试验组患者在治疗期间第1、19、27、31和33周时的复诊率分别为79.94%、47.38%、45.93%、44.48%和49.71%，均显著高于相同时间段内对照组的复诊率(64.84%、32.97%、30.77%、31.87%和31.87%)，差异有统计学意义(χ²=9.2121、6.0596、6.7582、4.7014和9.2223，P＜0.05)。综合来看，治疗期间试验组患者的复诊率总体上高于对照(图 1)。

骨转换指标检测

试验组患者在治疗3和9个月后的β-CTX分别为(0.41±0.40)μg/L和(0.34 ±0.32)μg/L，均显著低于治疗前的基础值，差异有统计学意义(Z=12 744、9 500，P＜0.05)；P1NP在治疗3和9个月后分别为(49.69±74.20)μg/L和(48.73±85.37)μg/L，均显著低于治疗前的基础值，差异有统计学意义(Z=4 265、2 438，P＜0.05)；25OHD在治疗3和9个月后分别为(53.44±35.88) nmol/L和(61.59±45.11) nmol/L，均显著高于治疗前的基础值，差异有统计学意义(Z=4 376、3 778，P＜0.05)(表 2)。

讨论

OP作为一种慢性疾病，需要长期服药，但由于OP疼痛症状不明显，而且疗程较长，疗效缓慢等原因，不少患者出于各种原因往往会自行停药，治疗依从性较差，严重影响了药物疗效。骨密度检测是临床上诊断OP的金标准，但由于骨骼不断处于动态的代谢变化与重建过程中，在骨密度出现显著变化之前，骨重吸收标志物的浓度就已发生明显的升高，此时骨质已处于严重流失中。因此，骨密度检测也无法预测OP风险的高低，而骨转换生物标志物虽能及时、灵敏的反应出短期内骨代谢情况，但国内尚缺乏多中心、大样本的临床研究将其用于骨折风险和患者治疗依从性的评估^[3-4]。本研究作为一项多中心、大样本的前瞻性研究，选取了不同地区的13家医院2012年10月至2013年10月期间经治疗的原发性OP患者900例，探索骨转换指标(β-CTX、P1NP、25OHD)对于OP患者复诊率的影响，从而间接反映测定骨转换标志物对患者治疗依从性的影响。

血清β-CTX是骨吸收的典型指标^[5]，检测血清β-CTX的含量不仅对了解骨代谢瞬间变化，观察成骨细胞的功能状态和破骨细胞的活性具有重要意义，而且为内分泌代谢性疾病、老年OP的诊断及治疗提供了有价值的指标。P1NP是Ⅰ型胶原(由成骨细胞合成分泌)被裂解酶裂解的一种代谢产物，是骨形成的指标之一^[6]。骨吸收标志物β-CTX和骨形成标志物P1NP的变化缓慢，β-CTX可在治疗开始时和在开始治疗后3~6个月检测，而P1NP在治疗开始时和治疗开始后1~3个月后检测，为结果的准确性，测量都应进行两次，后计算变化百分比^[6]。因此，本研究通过在治疗开始、治疗开始后第3个月和第9个月分别检测骨转换指标，并对结果进行评价。结果表明：试验组患者经过3个月治疗后，血清β-CTX与P1NP水平与治疗前相比均明显下降(P＜0.05)；而经过9个月治疗后，血清β-CTX与P1NP水平与治疗前比较仍明显下降(P＜0.05)。这说明OP病情处于逐渐恢复过程中。

由于OP患者治疗需要长期用药，疗效缓慢，多数患者无法坚持长期治疗，依从性较差^[7]。既往的研究认为，医疗费用的支付方式差异，如医保支付和自费支付方式，也会在很大程度上影响患者的治疗依从性^[8]。本研究对两组患者的一般资料进行对比发现，年龄、性别以及医保类型等方面差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)，排除了因医疗费用支付差异造成的偏倚。由此可见，随着社会的发展，人们生活水平的提高，在进行骨转换指标检测期间，医疗费用的支出方式并不是造成患者治疗依从性问题的主要因素。

目前对于OP的预防还没有一套切实的方案，且在就医过程中健康体检与治疗又缺乏连续性，因而也导致OP治疗依从性较差的状态^[9-10]。再者，多数患者对于OP的发生、发展过程并不了解，治疗上也不能遵循科学的方法，且临床诊断时容易忽略OP。而且，OP治疗需要长期用药或更换治疗方案，饮食上还要加强营养补充。本研究结果显示，治疗期间试验组患者的复诊率总体上高于对照组，提示在治疗期间通过检测定期骨转换指标，临床医师可以及时了解治疗效果，调整治疗方法，对患者进行用药指导，能够改善患者的依从性。

综上所述，在今后的OP长期治疗中应定时监测骨转换标志物变化，优化用药方案。同时，应鼓励患者树立坚持治疗的信心，通过骨转换标志物的动态变化，切身体会疗效的提高过程。同时，患者出院后仍需建立个人健康追踪档案，根据不同的治疗用药情况，嘱咐患者的具体复诊时间以及其他注意事项，确保OP长期治疗的依从性。