维生素D名义上是一种脂溶性维生素，但本质上是类固醇一种激素前体，它的活性产物1，25-双羟维生素D[1，25-dihydroxyvitamin D，1,25(OH)2D]主要作用于小肠上皮细胞、甲状旁腺主细胞、肾小管上皮细胞和成骨细胞等经典靶细胞，起到调节钙磷代谢和骨骼代谢的作用，除此之外，1,25(OH)2D还对表皮细胞、巨噬细胞、骨骼肌细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、胰岛细胞、乳腺上皮细胞、结肠上皮细胞、前列腺上皮细胞等功能有调节作用。在维生素D缺乏所引起的并发症中，较为常见的有钙磷代谢和骨代谢异常所致的佝偻病(见于儿童)或“骨软化症”(见于成年人)，除此之外，骨骼肌功能下降所致的肌力减退也是维生素D缺乏所致的并发症之一。
患有骨质疏松的老年人常常伴有肌力减退，容易跌倒从而易于发生骨折，因此肌力下降作为骨折的危险因素已逐渐受到重视。临床研究显示，补充普通维生素D或活性维生素D衍生物(例如阿法骨化醇或骨化三醇)可改善肌力[1, 2]。近年来有研究发现，对于维生素D缺乏的老年人，补充维生素D可以改善肌力[3]，增加肌细胞核内维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的含量和肌纤维的大小[4]，并且人体骨骼肌组织中的VDR数量随年龄增大而不断减少[5]。这些研究结果提示对于维生素D缺乏的人群，特别是维生素D缺乏且易跌倒的老年人，更应该保证体内维生素D的充足。然而，维生素D是如何影响骨骼肌细胞的功能与代谢，是否通过VDR直接发挥作用，以及在肌细胞内如何完成信息传递，并不十分清楚，本文旨在结合目前已发表的基础与临床研究讨论维生素D对于骨骼肌的作用机制，同时提出亟待解决的问题。
维生素D概述 维生素D代谢与功能人体80%~90%的维生素D来源于经紫外线照射后的皮肤，维生素D在肝脏转化为25-羟维生素D (25-hydroxyvitamin D，25OHD)，此为循环中维生素D的主要存在形式，25OHD半衰期较长，可达1~2个月，几乎不受任何因素调节，故血清25OHD水平能真正反映体内维生素D的营养状况[6]。25OHD在肾脏经1α-羟化酶 (CYP27B1)羟化后成为具有生物活性的1,25(OH)2D，经24-羟化酶(CYP24A1)羟化后则转变为无活性的1，24，25-三羟维生素D [1，24，25-trihydroxyvitamin D，1，24，25(OH)3D]。
维生素D的经典作用为调节钙磷代谢和维持骨骼健康，此外，1,25(OH)2D还能通过影响细胞的生长周期、凋亡、分化和血管新生发挥抗肿瘤作用，且通过作用于免疫细胞调节免疫反应。1,25(OH)2D作为类固醇激素需结合靶细胞内的VDR产生各种生物作用，近年来的研究表明，骨骼肌细胞内表达VDR，因此，1,25(OH)2D可能通过作用于VDR来增强骨骼肌的功能[7, 8, 9, 10]。
维生素D缺乏与不足人类维生素D的缺乏与不足已成为全球性的健康问题，维生素D缺乏严重时，会出现骨软化或骨质疏松，骨骼肌也会受累，表现为肌痛、肌无力、跌倒风险增加等，老年人为骨折发生的高危人群，更需引起重视。然而不同专家对于维生素D缺乏或不足的评价标准不同，多数研究者认为：维生素D不足为25OHD水平处于50~74 nmol/L，维生素D缺乏为25OHD水平低于50 nmol/L[11]。目前临床上普遍使用该标准对人体维生素D的营养状况进行评估。由于普遍存在阳光照射不足，维生素D的补充十分必要。2011年美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)依据骨骼健康所需，提出了维生素D的每日推荐摄入量 (recommended dietary allowances，RDAs)的建议[12]，建议不足1岁的婴儿RDAs为400 IU，大于1岁的幼儿、儿童及小于70岁的成人RDAs为600 IU，大于70岁的老年人RDAs为800 IU。内分泌协会(Endocrine Society，ES)提出的临床实践指南建议不足1岁的婴儿每日需要量为400~1 000 IU，1岁以上的幼儿及儿童每日需要量为600~1 000 IU，19岁及大于19岁的成年人每日需要量为1 500~2 000 IU[13]。而对于存在高风险摔倒及骨折的老年患者，欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis，ESCEO)建议血清25OHD水平维持在75 nmol/L以上[14]。
维生素D作用于骨骼肌的机制人体在维生素D缺乏、维生素D代谢酶缺乏或VDR缺乏时，钙磷代谢出现异常从而发生佝偻病或骨软化症，临床特征为低钙、低磷、继发性甲状旁腺功能亢进和骨骼异常。大量研究表明维生素D不仅对骨骼有作用，还对肌肉有作用[15, 16]。对于维生素D缺乏的患者，维生素D的补充可以增强肌力，但维生素D是通过VDR或其他因子直接作用于肌细胞，还是通过调节钙磷代谢影响肌细胞，是一个值得关注的问题。
有研究表明，继发性低钙、低磷可能是维生素D缺乏引起肌力减退的原因[17, 18]。而全身VDR基因敲除的小鼠在断奶前由于母乳中含有丰富的钙等营养物质，并无低钙、低磷、继发性甲状旁腺功能亢进和骨骼畸形等异常改变，但出现肌纤维变小，生肌因子5、肌细胞生成素、E2A等生肌调节因子(myogenic regulatory factors，MRFs)表达增加，这些MRFs表达异常可能导致肌纤维发育障碍[19]。这项研究结果提示，VDR有直接促进肌纤维发育的作用。
利用C2C12骨骼肌细胞进行体外实验，研究人员发现，1,25(OH)2D能够抑制肌细胞的增生并促进其分化从而形成肌管[7]，并且，C2C12肌细胞表达CYP27B1，具有产生1，25-双羟维生素D3 [1,25(OH)2D3] 的能力，可以通过自分泌的方式作用于肌细胞本身[8, 9]。此外，在小鸡的骨骼肌细胞中1,25(OH)2D3可以促进钙离子内流[20]。最新的研究发现1,25(OH)2D3还能作用于人的原代骨骼肌细胞线粒体，通过调节线粒体活性、酶的功能增加线粒体的耗氧率影响肌力[21]。以上结果提示，维生素D对骨骼肌有直接作用，作用结果是骨骼肌功能增强，但作用机制并不十分清楚。
维生素D的直接作用维生素D对骨骼肌的直接作用包括基因组效应和非基因组效应，基因组效应为维生素D的经典作用方式，即1,25(OH)2D通过VDR直接调节靶基因的转录，促进肌细胞的发育，而非基因组效应则可能不通过VDR起作用，而是通过快速跨膜信号通路促进钙离子内流，增强肌肉收缩功能。
1,25(OH)2D通过VDR促进钙结合蛋白的基因转录[22]，而与钙结合蛋白结合的钙离子是骨骼肌功能的关键影响因素，它能影响骨骼肌的收缩与松弛，因此1,25(OH)2D可能通过调控细胞钙相关蛋白的基因转录与钙离子水平影响骨骼肌功能。此外，还有研究发现，在骨骼肌细胞株C2C12细胞内，1,25(OH)2D可能通过增加VDR的表达与核转位，促进细胞内MRFs、胰岛素样生长因子-Ⅱ(insulin- like growth factor，IGF-Ⅱ)的表达，抑制胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、肌肉生长抑制素的表达，并刺激成肌细胞融合形成肌管[7]，但撤掉血清培养时，1,25(OH)2D则抑制MRFs的表达与肌管的形成，这可能与内源性IGFs的表达有关[8]。1,25(OH)2D除了对IGF有调节作用外，还能增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth gactor，VEGF)和成纤维细胞生长因子-1 (fibroblast growth factor-1，FGF-1)的表达，促进肌细胞的血管新生从而有利于肌肉损伤修复。但最近一项研究的结果显示，骨骼肌前体细胞表达较高水平的VDR和CYP27B1，而成熟骨骼肌细胞表达较低水平的VDR和CYP27B1，不具备产生1,25(OH)2D的能力，并且，1,25(OH)2D抑制原代骨骼肌前体细胞增生和分化[10]，这项研究结果提示，维生素D通过基因组效应只对骨骼肌前体细胞有作用，且作用的结果是前体细胞的增生和分化受到抑制，对成熟骨骼肌细胞并无作用，前体细胞的增生和分化受抑制后，可能有利于骨骼肌前体细胞的储备，从而促进骨骼肌的再生。
不同于基因转录调控，1,25(OH)2D还能诱发非转录反应的快速跨膜信号转导途径。有研究发现，用1,25(OH)2D3干预小鸡成肌细胞5 min内，VDR快速从细胞核转运至细胞膜，VDR的这种快速转位可能介导1,25(OH)2D的快速作用[23]。也有不少研究者认为其他膜受体如膜相关快速反应类固醇结合(membrane associated，rapid response steroid-binding，MARRS)受体可能介导维生素D的快速作用[24]。此外由于磷是ATP与蛋白合成所需的重要底物，而维生素D可以刺激磷穿过细胞膜进入肌细胞[25]，因此，磷的内流也可能与维生素D的快速作用有关。并且，维生素D还可以刺激骨骼肌细胞膜的电压依赖性钙通道(voltage-dependent calcium channel，VDCC)和钙库操纵性通道(store-operated calcium channel，SOC)，从而促进钙离子的内流[26, 27]，鉴于细胞内钙离子为骨骼肌功能调节的关键因素，故促进钙离子的内流可能为维生素D通过非基因组效应改善肌力的重要机制之一。
维生素D的间接作用维生素D缺乏可引发一系列的生理改变，这些改变包括血钙和血磷的降低。有研究显示维生素D缺乏的大鼠肌纤维蛋白分解增加，而在补充维生素D后体重和肌肉质量均增加、肌纤维蛋白分解减少，说明维生素D有预防肌纤维蛋白分解的作用，这种作用可能与维持肌细胞内正常钙离子水平有关[17]。也有研究者提出维生素D缺乏导致的肌无力主要是由于低磷引起，维生素D缺乏的大鼠在纠正低磷血症后肌力也随之恢复正常[18]，说明维生素D也可能通过维持正常血磷水平而发挥对肌纤维的有利作用。总之，除维生素D对骨骼肌有直接作用外，维生素D还可能通过维持正常的血钙和血磷水平间接维持正常的肌肉功能，因此，对于严重维生素D缺乏所致血钙或血磷降低的个体，补充维生素D后血钙和血磷的恢复对改善肌肉功能会显得特别重要，与直接作用协同来改善肌力。而对于轻微的维生素D缺乏和血钙、血磷正常的个体，维生素D改善肌力则可能通过直接作用而非间接作用而完成。
维生素D对骨骼肌的影响 维生素D缺乏对骨骼肌的影响维生素D的营养状态对骨骼肌至关重要。动物实验结果显示，维生素D缺乏的大鼠由于Notch信号通路活性和肌细胞增生能力下降[28]、氧化应激和泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway，UPP)激活增加肌细胞蛋白质降解[29, 30]，最终出现肌肉萎缩。临床试验结果显示，维生素D严重缺乏的成年人出现Ⅱ型肌纤维萎缩[31]，维生素D缺乏的青春期女性肌力明显降低[32]。以上研究结果说明，维生素D缺乏不仅引起肌纤维的异常，还能导致肌力减退。
补充维生素D对骨骼肌的影响Faulkner等[33]发现补充1,25(OH)2D3可降低跌倒风险，但补充普通维生素D却无明显作用。然而，另有Meta分析发现每天补充普通维生素D 700~1 000 IU可以减少老年人跌倒的风险，但每天补充普通维生素D＜700 IU 或血清25OHD＜60 nmol/L者无此作用[34]。2011年一项Meta分析涉及52个已认证的研究和17个随机对照临床试验，共有5 072个成年人受试者，血清25OHD＞25 nmol/L者在给予补充普通维生素D后握力与四肢肌力均无明显变化，但血清25OHD＜25 nmol/L者补充普通维生素D后臀部肌力改善[3]。但2012年的一项随机临床试验表明，补充普通维生素D对于健康年轻女性的肌力无明显作用[35]。随后，一项包括21例血清25OHD水平为22.5~60.0 nmol/L、年龄≥65岁老年女性的前瞻性临床研究结果显示[4]，补充普通维生素D 4个月后，骨骼肌细胞核内VDR数量增加了30%，肌纤维增粗了10%。并且近期Meta分析数据显示，血清25OHD水平＜30 nmol/L、年龄≥65岁的老年人补充普通维生素D可以提高肌力[36]，同样，临床试验发现补充维生素D后，经过12周抗阻训练的健康男性的肌力也有明显改善[37]。综合以上研究结果，补充普通维生素D似乎对于维生素D缺乏的人群，特别是老年人的肌力改善有明显作用，而对维生素D充足的人群作用不大。随着年龄的增加，骨折的风险逐步增大，除骨密度降低外，老年人肌力下降导致跌倒风险增加也是重要的原因，而且，老年人常常有维生素D缺乏，因此老年人补充维生素D既可以防治骨质疏松症，同时还能增强肌力，进一步降低骨折风险。
普通维生素D与活性维生素D的疗效与应用维生素D与钙剂合用作为骨质疏松患者的基础用药，只有在维生素D与钙剂在人体内储备充足时抗骨质疏松药物才能充分发挥最大疗效。虽然维生素D对骨骼和肌肉有直接作用，但维生素D的很大一部分作用是通过促进肠钙吸收从而维持体内钙代谢的平衡而完成的，因此，对于骨质疏松患者，钙剂和维生素D的补充常常需要同时进行。除普通维生素D的作用被广泛受到关注外，对于活性维生素D的作用也有大量报道。有研究表明每天补充普通维生素D 700~1 000 IU可使跌倒的发生率下降19%，而补充活性维生素D却不能使跌倒的发生率进一步降低[34]。另有研究表明体内高浓度的1,25(OH)2D3可降低跌倒风险，而补充普通维生素D却无明显作用[33]。尽管各项研究结果不一，但无可争议的是，对于维生素D缺乏患者，补充维生素D有益无害。随着年龄增长，各组织细胞包括肾小管细胞内CYP27B1水平逐渐降低，产生活性维生素D的能力下降，加之VDR数量在骨骼肌组织中减少[5]，因此在血清25OHD水平正常时，补充普通维生素D可能很难更进一步提高肌力，老年人还需在补充普通维生素D的基础上补充活性维生素D或其衍生物，但在补充的同时需要警惕高血钙和高尿钙的发生，若在使用活性维生素D或其衍生物时，减少补钙剂量将可以大大降低高血钙和高尿钙的风险。
小结从细胞到动物模型以及从基础到临床研究均表明，维生素D对于骨骼肌的作用机制，一方面通过VDR或者其他因子直接对骨骼肌起作用，另一方面通过调节钙磷代谢间接对骨骼肌起作用(图 1)，无论是哪方面的作用，维生素D对于增强骨骼肌功能的作用是存在的，但维生素D对于骨骼肌的作用机制尚需要进一步研究。维生素D与骨骼肌关系密切，补充维生素D可以增强肌力从而减少跌倒和骨折的发生，因此在临床上关注患者维生素D的营养状态至关重要。特别是近年来中国社会老龄化问题，对于老年人的骨骼肌健康更需要重视，加之维生素D的补充简单易行、安全有效，因此维持老年人体内维生素D水平处于正常状态十分必要。对于CYP27B1减少的患者，在维持正常的维生素D营养状况的基础上，适当加用活性维生素D衍生物，能够有效地预防跌倒，降低骨折的发生率，为社会及家庭减少经济和生活负担。
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| 图 1 维生素D作用于骨骼肌的可能机制 维生素D可能通过以下3条途径维持骨骼肌的正常收缩功能：第一条途径通过调节肠、骨、肾维持体内正常血钙、磷水平，从而维持肌细胞内正常的钙、磷水平；第二条途径通过维生素D受体或其他因子激活钙离子通道或增加钙结合蛋白的基本转录，从而促进肌细胞钙离子内流；第三条途径通过激活维生素D受体进入细胞核调控靶基因的转录，从而抑制骨骼肌前体细胞的增生与分化，增加骨骼肌前体细胞的储备以利于骨骼肌的再生 |
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| (收稿日期：2015-12-07) |