WHO双能X线吸收仪骨质疏松症诊断标准及其相关问题
杜桂迎, 余卫, 林强, 孙朋涛, 管文敏     
100730 北京,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射科
摘要: 世界卫生组织颁布骨质疏松症诊断标准已有20余年。自1994标准颁布至今,有关该标准临床和流行病学的应用报道及问题不断增多,笔者认为有必要对标准中的内容和应用出现的相关问题进行阐述。
关键词世界卫生组织     骨质疏松     诊断标准    
Review of WHO diagnostic criteria by DXA for osteoporosis and its application
DU Gui-ying, YU Wei, LIN Qiang, SUN Peng-tao, GUAN Wen-min     
Department of Radiology, Peking Union Medical Collage Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical Collage, Beijing 100730, China
Abstract: The World Health Organization(WHO) has published diagnostic criteria for osteoporosis for more than 20 years. Some new information since 1994,however,has modified the criteria for its application in clinical and epidemiologic study. Authors think that a number of problems need to be addressed. Therefore,the article summarizes all related issues in the criteria of osteoporosis respectively.
World Health Organization     osteoporosis     diagnosis criteria    

早在1994年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)就已推荐Kanis等提出的骨质疏松症的诊断标准[1-2],该标准主要依据双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)对腰椎、股骨近端和桡骨远端的测量结果加以判定,具体判定标准为:DXA骨密度(bone mineral density,BMD)或骨矿含量(bone mineral content,BMC)测量结果的T-值大于或等于-1SD(T-值≥-1)者定为正常人;T-值小于-1、并大于-2.5(-1>T-值>-2.5)者定为低骨量;T-值小于或等于-2.5(T-值≤-2.5)者定为骨质疏松症;严重骨质疏松症是指T-值符合骨质疏松症诊断标准、并伴有一处或多处骨折者[1- 2]。此标准的应用迄今已20余年,有关研究报道也不断增加[3-4]。从诊断标准中可见:其内容主要涉及DXA测量和骨质疏松性骨折两个方面的问题。为能合理地应用此诊断标准及认识此诊断标准的要点,笔者分别就诊断标准中有关骨质疏松性骨折和DXA测量两个主要方面的问题及其相关报道简述如下。

有关骨质疏松性骨折的判定

有关骨质疏松性骨折的定义尚不十分明确[5]。骨折的各种分类中,骨质疏松性骨折归属范畴也未见专题阐述。骨折的分类多种多样,如依据外伤史可分为外伤性骨折和非外伤性骨折;外伤性骨折又可依据其外伤的作用力和骨结构不同分出应力性骨折(stress fracture),而应力性骨折又分为疲劳骨折(fatigue fracture)和衰竭骨折或功能不全骨折(insufficient);疲劳骨折是指异常外力反复作用正常骨骼所致的骨折。衰竭骨折或功能不全骨折通常是指正常外力作用于异常骨骼所致的骨折。因骨质疏松性骨折是脆性骨折(fragility fracture)或轻微外伤(lower energy trauma)所致的骨折,故应将其归属为衰竭骨折或功能不全骨折范畴。

如前所述,骨质疏松性骨折为脆性骨折,那么,如何判定脆性骨折呢?通常是用轻微外伤加以阐述。如何衡量这种“轻微”的外伤程度,文献将“轻微 ”解释为患者在站立身高或低于身高的高度(受力)摔伤所致的骨折[5]。虽此说法在有关文件和文献多次引用,但在临床实际工作中尚难以仅凭这种简单的身高或低于身高的量化指标判定。

根据骨折的发生时间可分为急性或慢性骨折。虽判定骨折(包括骨质疏松性骨折)急、慢性有助于其治疗方案的制定,但有关急、慢性骨折的时限尚未见明确界定标准[6]。因此,以往国内外文献中所及急(acute)、慢(chronic)性骨折和新鲜(fresh)、陈旧(old)骨折及新(new)、旧(old)骨折等均未给予详细的解释或界定[7];尽管有研究者将MR显示的椎体压缩并伴有骨髓水肿的骨折视为急性骨折、新鲜骨折或近期(recent)骨折[6]。但如果急性或新鲜[8]骨折长时间未能及时治愈或既往“陈旧”骨折再受创伤时也均可见骨髓水肿,故仅凭骨髓水肿也难界定是否为急性或新鲜骨折;但如骨折部位的骨髓不伴有水肿征象,则可表明骨折不是急性的、新鲜的或近期的骨折。

在临床常见的骨质疏松性椎体骨折、髋部骨折和桡骨远端骨折判定中,髋部骨折和桡骨远端骨折较容易通过外伤病史和/或影像学检查(常见的影像学检查为X线摄片)判定;而脊椎椎体骨折常因其临床无症状或症状不明显或不特异从而难以判定[9]。有研究报道临床上可从病史中的身高降低程度间接推测是否有椎体的压缩骨折,如人体身高减低4 cm[10]、前后随访两次身体高度减低大于2 cm[11]、或不同年龄(60~80岁等)其身高高度同其本人青年身高高度比较分别减低2~6 cm[12-13]等均可作为骨质疏松性椎体骨折的间接指征。但这些间接指征不能明确身高减低真正原因,主要因椎间盘脱水变形所致的间盘高度减低也可造成身高的减低[7]。因此,出现这些间接指征时应建议进行相应脊椎的影像检查及相应的椎体形态评估[12]

影像学检查(椎体侧位的X线摄片)可作为判定椎体骨折的直接客观依据,正确地认识和掌握胸腰椎椎体侧位X线摄片技术和判定椎体骨折的方法至关重要。胸腰椎椎体侧位X线摄片技术要点除X线焦点分别对准胸7和腰3之外,摄片时受检者静止侧位体位和正常呼吸[14](或屏住呼气[15])等也是椎体侧位成像清晰的重要因素。

X线脊椎侧位影像椎体形态评估通常可分为椎体半定量评估方法和椎体侧位影像直接测量的定量形态学评估方法。虽目前尚无判定椎体骨折形态的金标准[8, 16],但Genant等[17]提出的目视半定量(semiquantitative,SQ)方法是目前多数学术团体[国际临床骨密度测量学会(International Society for Clinical Densitometry,ISCD)、 国际骨质疏松基金会 (International Osteoporosis Foundation,IOF)、 欧洲骨放射学会(European Society of Skeletal Radiology等)][18]和临床以及各种临床药物试验研究常用的椎体骨折判定方法[16, 19]。该方法是将T4至L4椎体骨折的形态改变分为楔形、双凹形和压缩形;椎体骨折的程度分为正常(0度)、轻度(1度)、中度(2度)和重度(3度)骨折。具体判定标准是:1度椎体骨折是指椎体前、中或后部的高度降低20%~25%;2度椎体骨折是指上述3个部位椎体高度降低26%~40%;3度椎体骨折是指上述3个部位椎体高度降低超过40%。关于描述椎体的形态变化的术语多种多样,如“椎体高度减低”、“椎体楔形畸形”、“椎体畸形”、“椎体骨折”等。因椎体骨折一定会有椎体畸形,而椎体畸形并非均由骨折所致[14],故有研究者建议:当明确为骨质疏松性椎体骨折时,应避免应用“椎体高度减低”、“椎体楔形畸形”等模糊用词,并建议用“椎体骨折”进行描述[20]

在上述椎体骨折的判定中,椎体中度骨折和重度骨折不难评估,但椎体轻度骨折或椎体轻微楔形变时常与先天变异或退行性改变所致的椎体(特别是胸椎中段和胸腰段椎体)变形相混淆[21-26]。Jiang等[21]将椎体终板压缩作为判断椎体骨折的可靠依据,并认为椎体终板压缩可鉴别椎体高度轻度减低是骨质疏松性骨折所致还是其他原因(如正常变异和退行性改变等因素)所致;最近,Yu等[22]通过对年龄从0.5~97.0岁的大样本(共计10 720例)胸部侧位像椎体的观察显示:小于40岁人群中椎体楔形变或高度减低者极为少见。据此,Yu等[22]认为老年人群的椎体高度减低即不是先天畸形变异所致,又难以用退行性骨关节病加以解释。因此,老年人群的椎体高度降低仍可认为是骨质疏松压缩骨折所致或至少应视为椎体骨质疏松性骨折的风险因素之一。

定量法(quantitative morphometry,QM)评估椎体骨折则是基于对椎体高度的测量结果进行评估,即在胸腰椎椎体侧位X线影像上直接选取前、中、后高上下共6个参照点[27],分别依据计算机软件测量前、中、后高高度结果并与正常相应水平椎体高度比较,如椎体的前、中、后高任一高度的减少大于15%[25]或减少大于相应水平正常椎体高度3个标准差[28],即可判定为椎体骨折。多数文献将QM方法的椎体骨折标准定为椎体高度减少大于相应水平正常椎体高度3个标准差[28],但也有研究者将椎体高度减少大于相应水平正常椎体高度4个标准差作为判定标准[29-30]。显然,这种不同的判定标准势必会造成所检出椎体骨折发生率的不同[31-33]。另外,若随访中,如椎体的前、中、后的任一高度减少大于26%~20%或减少大于3~4 cm即可判定为椎体的再发骨折[28]。SQ和QM两种方法比较表明:QM方法的假阴性结果较多,容易遗漏椎体的骨折,SQ对轻度椎体骨折的敏感性相对较高[34]。鉴于这两种方法判定结果存有差异,有研究者建议将两种方法联合并用[19]。以往国外多中心临床药物研究中也多同时用SQ和QM方法分别评估,再将有争议的椎体进行最终判定[14, 35]。因QM的判定结果是同正常人群的椎体参照数据相比较所得出的,参照数据的性别、种族不同和年龄差异等因素可能会影响判定结果[36-37]。而我国未见到有关国人正常胸腰椎椎体前中后高度的数据报道,故也未见有关QM方法在国内的应用报道。

上述椎体形态的半定量和定量测量法虽均可为椎体骨质疏松性骨折提供客观的量化依据及数据,但两种判定方法均有局限性。半定量的判定看似容易迅速且简单易行,但阅片者在进行胸腰椎椎体侧位形态评估前均需严格的培训,需了解胸腰椎侧位X线摄片及椎体形态变异等因素对评估的影响,以减少实际工作中对胸腰椎椎体侧位形态评估的误差;阅片者之间的差异较大,可能会对椎体骨质疏松性骨折产生过诊或漏判[19]。椎体定量的形态学测量虽对椎体高度的判定较准确且对阅片者的培训较简单,但椎体X线片定量方法判定所需测量时间相对较长;虽是手工定位椎体上下前、中、后高,但其判定结果需特有的计算机软件辅以计算分析。因此,其判定过程较为复杂。

椎体影像上的形态变化可由许多原因引起,而放射影像医师对脊椎或椎体的X线影像解剖较为熟悉,在判定椎体骨质疏松骨折的同时可凭其临床影像经验鉴别出脊椎或椎体的其他病理性改变、先天变异、畸形或退行性病变等导致的椎体形态改变。因此,放射影像医师在椎体影像上形态变化的判定或评估较其他科室的医务人员更有优势[14, 38]。诚然,非放射影像医师在经过系统的培训后,也能进行脊柱椎体形态的半定量或定量评估,但难以在椎体形态的半定量或定量评估同时进行影像鉴别诊断。

另外值得注意的是:尽管椎体骨折在侧位X线影像上能清楚地显示,但有时在临床工作中未能将椎体侧位X线所显示的椎体骨折给予及时诊断,椎体骨折经常被忽视或遗漏,对此国内外均有相关报道[9, 39-43],旨在提高有关研究者的重视。

总之,骨质疏松性骨折的判定对骨质疏松症的诊断至关重要。了解和认识骨质疏松性骨折的定义和归属范围、骨折发生时限判定的限度、临床上不同部位骨质疏松性骨折(特别是常见的椎体骨折)的各种判定方法,有助于骨质疏松症的诊、防、治工作的实施。

DXA骨密度测量相关问题

应用WHO骨质疏松症DXA测量诊断标准时,有必要了解该诊断标准提出的目的。Kanis等[2]提出骨质疏松症诊断标准时,旨在依据大量的流行病学资料划分出与已报道骨折风险人群一致的人群,而不是将标准用于个体的骨质疏松症的诊断[1-2, 4, 44],个体诊断的应用也非WHO提出标准时的初衷。WHO也强调该标准用于个体诊断时,其诊断结果会受其骨密度测量部位、测量设备、及参照人群等因素的影响,但临床工作中仍将其作为个体的诊断依据[3],将这个流行病学的人群分类标准用于临床上的个体诊断,势必也产生相应问题。这些问题涉及到DXA测量所及内容,包括骨密度(bone mineral density,BMD)和或骨矿含量(bone mineral content,BMC),T-值和标准差(standard deviation,SD),峰值的年龄范围、参照数据库、测量部位和感兴趣区、诊断标准的界定和标准适用的人群等。为更进一步了解DXA测量结果在其应用中的作用,本文就上述DXA测量所含内容简述如下。

关于BMD与BMC

1994年WHO推荐Kanis等[2]骨质疏松症诊断标准,所用T-值是通过DXA测量的BMD或BMC结果换算而来。而随后发表的的WHO推荐Kanis的骨质疏松症诊断标准中的T值仅是用DXA测量的BMD结果换算而来,并未提及BMC[5, 45];其他有关学术机构和相关文献在引用骨质疏松诊断标准中也未提及BMC,如近期2014年NOF的骨质疏松防治指南中引用的骨质疏松诊断标准也未提及BMC[46]。迄今为止未见有关文献对此加以阐释。笔者之一曾以电子邮件形式问过Kanis,得到的回复是:“尚无专有文献说明此问题,但BMC有预测骨折风险的价值(There is no single publication that can consider a decision making concerning bone mineral content. It is,however,recognized that BMC has predictive value for fracture)”。另外,有关厂家DXA报告的设置中也是用BMD结果计算T-值。由此看来,DXA测量的BMD或BMC在诊断或疗效判定中的作用是否相同,可能还有待于进一步研究加以明确。

有关T-值和标准差

DXA测量结果所用的T-值并非是统计学的t分布。T-值是被测个体的DXA测量值减去参照人群骨峰值的均值,除以参照人群骨峰值的标准差(SD)所得的数值,可用公式表示为:

T-值= BMD或BMD(测量值)-BMD或BMC(正常骨峰值的均值)/SD(正常骨峰值的标准差)

有关T-值的由来可追溯到其提出的背景:早在前臂单光子骨密度年代,Robert Neer 和Tom Kelly两人在骨密度室的谈话。这次谈话所及的是骨密度报告中,如何使医生避免混淆“正常年青人均值的百分比(percent of young normal)” 和“百分位数(percentile)”?然后,两人又谈及为区分成人年龄匹配(age-matched adults)的Z值,应将年青人匹配(young adult)的结果以类似的名字命名,Neer医生建议用Tom Kelly名字的首字母“T”,T-值便由此产生[47]。WHO诊断标准中选用T-值作为诊断指标是因为:无论何种仪器测量,年青人骨密度的峰值是正态分布的。但个体BMD的测量值如没有参照人群的比较,便不能判定受检者与正常人群的关系,也难以将其归类,因此,个体的骨密度测量值的评估应以参照人群的骨密度均值作为参照对象进行比较评估;又因为参照人群骨密度测量值也是来源于不同仪器的测量,测量的误差也不尽相同,故用参照人群骨密度测量值的SD加以校正[4],即前述的T-值公式。

虽T-值的应用旨在减少不同测量仪测量差异的影响[44],但目前实际的临床工作和研究中均表明:不同仪器间的测量结果的差异并不能简单地通过T-值的比较加以消除。不同DXA测量的结果在未进行横向质量控制的分析前不能简单的直接比较[12]

关于骨峰值的年龄范围选择

众所周知:T-值是通过测量结果与参照人群骨峰值的均值和标准差(SD)比较换算的得出的结果。故骨峰值的选择势必会影响其T-值的结果。以往有关文献中的峰值年龄范围选取有所不同:有选20~29岁的、20~39岁的、也有选20~50岁的等[48]。然而,最初1994年Kanis提出的骨质疏松症诊断标准中的峰值年龄为女性25~50岁。因此,统一峰值的年龄范围对DXA测量结果的分析至关重要。目前,多数DXA采用的NHANSⅢ数据库中的峰值的年龄范围是20至29岁[49-50]

有关参照数据库:现有常用DXA的参照人群数据库多选用第3次美国国家健康和营养普查(Third National Health and Nutrition Examination Survey,NHANESⅢ)的数据[4, 49],该参照人群数据库最初是用Hologic生产的DXA收集的股骨近端测量数据,随后其他DXA的设备数据库以此进行标化[50]。该参照数据库中包含的国家及人群种族较多。因正常人群间的平均BMD和SD的差异较小,这种不同国家或不同种族正常人群的BMD差异(近1个SD)[51]远小于其不同骨折风险的差异(约10倍[52-55]),又因当初Kanis等[2]提出的诊断标准也主要是依据流行病学的骨折发生及骨折风险评估数据加以界定的[1, 2, 4, 44],据此,Kanis等[2]认为:目前还不能确定某地区的正常参照人群数据是否能增加此方面评估骨折风险的信息,故建议在未确定此方面的信息前,应选用NHANESⅢ参照数据库[4]。因我国还未见到有关某地区某民族人种的生存期(lifetime)骨折发生率的流行病学的资料,故尚无法参照Kanis等[2]提出的诊断标准的原则来制定我国的骨质疏松诊断标准。因此,在2011年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会颁布的原发性骨质疏松诊治指南中仍建议参照WHO推荐的Kanis提出的骨质疏松症诊断标准[56]

关于测量部位或感兴趣区

1994年世界卫生组织(WHO)推荐Kanis等[2]提出的骨质疏松症的诊断标准中,测量部位选为腰椎和髋部的股骨颈及桡骨远端。2000年国际骨质疏松基金会(IOF)在此诊断标准的基础上增添了股骨近端全髋的测量结果为诊断的指标之一[57],这主要是全髋测量的准确误(accuracy errors)较低,精确性(precision)较好[3]。2002年国际临床骨测量学会(ISCD)除增添了股骨近端全髋的测量结果作为诊断的指标之一外,还增添了股骨近端粗隆区的测量结果作为诊断的指标之一[44, 58],但在2007年ISCD文件中又指出:股骨大粗隆测量结果不应用于诊断[12]。目前认为:常规诊断测量部位应选择腰椎和股骨近端股骨颈和全髋的测量中的最低结果加以判定。如受检者腰椎和双侧股骨近端不适于DXA测量(如椎体多发骨折、腰椎严重退行性变或股骨近端手术等因素)或旨在了解某些代谢性骨病骨皮质的变化时(如甲状旁腺功能等),可选用非优势侧桡骨远端的测量结果加以判定[12]。从普查的流行病学结果分析,Black等[59]认为:人群普查时没必要在行DXA股骨测量后再行DXA腰椎测量,因为选择DXA腰椎或股骨中的较低测量结果对其骨折的评估无显著地增加;2008年Kanis等[4]根据其对流行资料的分析又提出:可选择单一的股骨颈测量结果作为骨质疏松症的诊断标准,并认为该标准适用于绝经后妇女及50岁以上男性的人群[4]

另外,关于DXA 腰椎正位测量的感兴趣区选择也存在相应的问题。1994年世界卫生组织(WHO)推荐Kanis等[1-2]提出的骨质疏松症的诊断标准中,虽提及腰椎正位可作为诊断骨质疏松症的DXA测量部位之一,但并未详细明确腰椎正位测量感兴趣区的的范围。近年的ISCD和NOF的文件中所引用腰椎测量感兴趣区结果均为腰1-4椎体,而未提及有关腰2-4椎体感兴趣区的测量结果[12, 46]。但目前国内、外大量临床药物研究和有关应用DXA腰椎正位测量所选的感兴趣区文献报道中:有选用腰1-4椎体为测量的感兴趣区,也有选用腰2-4椎体为测量的感兴趣区。有报道认为:选择腰1-4的椎体中最低的腰椎T-值可增加骨折风险评估的敏感性,但其特异性则降低。有研究比较了腰1-4椎体和腰2-4椎体测量的差异,结果表明:腰1-4椎体与腰2-4椎体的平均骨密度值和T-值差异均有统计学意义(P<0.05),腰1-4椎体的平均骨密度值和T-值均低于腰2-4椎体的平均骨密度值和T值;并认为腰2-4椎体比腰1-4椎体的测量结果更易受腰椎退行性骨关节病及腹主动脉钙化的因素影响。另有研究报道认为60岁以上的腰椎骨关节退行性变及腹主动脉钙化较为明显,因此,60岁以上者不宜于用DXA的正位腰椎测量结果作为骨质疏松诊断指标[44]。由此可见,有必要建议有关学术团体和机构在未来的指南中或相应的文件中,应明确DXA腰椎正位测量感兴趣区的范围,此可有利于DXA腰椎正位测量结果应用的一致性,为相应的比较分析提供更为严谨的可比测量数据。

关于诊断标准的界定

将T-值-2.5定为骨质疏松症的判定标准,是因为此值界定出的不同年龄骨质疏松人群与流行病学调查的不同年龄的骨折人群结果相一致;如骨质疏松症诊断的T-值界定太低,则骨折风险的人群太小,如T-值界定的太高,则骨折风险的人群势必太大,这均不符合流行病学所观察到的实际结果[60]。低骨量的划分主要是为了检出在未来的10年后易发展为骨质疏松症的个体[4]。最初,WHO界定低骨量初衷是假设骨丢失是从妇女绝经时(约50岁)开始,则低骨量和骨质疏松者在绝经期应是很少见的。但实际上,峰值后的骨丢失(如股骨近端)的年龄远早于妇女的绝经期[61],所以绝经期妇女(约50岁)的低骨量的发生相对较多[62]。但无论如何,Kanis等[4]认为低骨量不应归于疾病范畴。

关于诊断标准适用人群

1994年WHO推荐Kanis等提出的骨质疏松症的诊断标准中[1-2]的人群适用范围仅限于高加索白人绝经后妇女。2007年的ICSD文件中扩大了该标准的诊断人群范围,分别将该标准的年龄和性别扩大至围绝经期妇女及大于或等于50岁以上男性人群的判定均可参照此标准[12]。50岁以上的男性人群参照此标准的依据主要是其评估椎体骨折和髋部骨折的风险与女性的评估结果相似[63-66]。男性参照该诊断标准中的峰值选择也有不同之处:ICSD认为男性诊断T-值的参照峰值可参照女性人群[67],而IOF则认为男性诊断T-值的参照峰值应参照男性人群[3]

综上所述,自WHO推荐的Kanis等[2]提出骨质疏松症诊断标准至今的20余年中,虽有关科学技术在不断发展、研究者的认识在逐渐提高、问题的研究也在广泛的领域中深入的展开,但从标准的不同内容方面分析方可见有些问题仍尚待解决。 然而,无论如何,该标准仍是目前全世界公认的、并一直在应用的骨质疏松症诊断标准,对此,应给予充分地认识。

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(收稿日期:2015-10-30)