骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身性骨转换失衡性疾病，临床表现为骨量下降，骨强度减低、脆性增加。骨质疏松性骨折是其最严重的后果，好发于脊柱、髋部、桡骨远端、肱骨近端和肋骨。遗传因素、绝经、疾病、药物等诸多因素都可诱发或加重骨质疏松症，长期应用抗凝药物会导致骨转换异常，是骨质疏松的重要危险因素。抗凝药物主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。临床中进行长期抗凝治疗的患者日趋增多，而骨科手术后抗凝治疗与术后骨折延迟愈合及继发骨质疏松症是否相关尚无定论。随着对抗凝药物使用安全的愈加重视，有关抗凝药物与骨质疏松症的临床和基础研究已取得不少进展，本文对抗凝药物与骨质疏松症的相关研究作一综述。

维生素K拮抗剂

维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKAs)或香豆素类抗凝药物是近50年来最常用的口服抗凝药，代表药物为华法林(warfarin)。VKAs通过抑制γ-羧基谷氨酸(γ-carboxyglutamic acid，Gla)的形成而阻断维生素K的合成。一方面，骨组织中骨钙素(osteocalcin)、蛋白S和基质Gla蛋白(matrix Gla protein，MGP)等维生素K依赖蛋白的合成会直接受到VKAs的影响，另一方面，维生素K作为辅酶参与骨钙素的羧化作用，VKAs可拮抗维生素K干扰这一过程，使骨钙沉积减少，抑制骨矿化，从而影响骨转换^[1]。动物实验中，长期应用华法林可显著减少肋骨和椎体骨钙素含量，从而降低骨组织硬度^[2]。

在需长期服用华法林抗凝的先心患儿中，腰椎骨密度较正常儿童明显降低^[3]。然而目前多项关于华法林与骨质疏松性骨折相关性的临床研究尚未取得一致结论^[4-7]。近期研究提示VKAs对骨质疏松的影响或不显著，但仍存在争议^[8]。Misra等^[9]报道长期应用华法林并不增加骨质疏松骨折风险。Veronese等^[10]对VKAs对骨质疏松及骨折风险的影响进行了Meta分析，共纳入21个研究的67万名患者，其中VKA组包括79 663名患者，其余作为健康对照或患病对照，经匹配分析后发现，VKA组中患者所有部位的骨密度值经匹配分析消除混杂因素后与对照组相比均无明显差异，骨折风险相当。但Zhao等^[11]指出其分析方法学有待进一步探讨，该结论需更多的高质量配对研究进一步验证。

值得注意的的是，诸多临床数据表明华法林可增加老年患者椎体和肋骨骨折风险，但髋部骨折风险却未见升高。Sugiyama等^[12]提出骨的代偿机制起了关键作用。实验发现骨钙素基因敲除小鼠可通过增加“骨量”以维持骨强度，负重条件下大鼠可通过改变皮质骨结构代偿华法林所致的“骨质”丢失。因此，虽然维生素K拮抗剂影响了“骨质”，但“骨量”和骨结构可作为代偿因素最终调节骨强度。华法林的长期应用不会增加髋部骨折的风险是目前仅有的一致观点，髋部作为人体的主要承重部位更容易获得骨强度代偿，也更能解释这一现象。

直接凝血酶抑制剂

口服抗凝药目前有2类，除了上述提到的VKAs，另一种即为新型口服抗凝药(new oral anticoagulant drugs，NOADs)。这类药物包括直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa(coagulation factor Xa，FXa)抑制剂，可以直接抑制体内的凝血酶活性而不依赖于抗凝血酶, 前者以达比加群酯(dabigatran etexilate)为代表，是NOADs中第一种上市的药物；后者主要有利伐沙班(rivaroxaban)、依度沙班(edoxaban)、阿哌沙班(apixaban)等。

文献报道利伐沙班可抑制早期骨形成。利伐沙班可显著抑制人成骨细胞系SaOS2的增生、能量代谢及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性，但不影响骨矿化^[13]，提示可能骨形成早期阶段受到该药抑制。骨调节激素(雌二醇、PTH等)对SaOS2细胞有明显激活效应，但利伐沙班可明显抵消这一效应^[14]。Somjen等^[15]后续报道在利伐沙班处理后，骨调节激素对人原代成骨细胞DNA合成及肌酸激酶(creatine kinase，CK)活力的增效作用亦受到显著抑制。但小鼠实验表明依度沙班不影响循环骨钙素浓度，也不增加骨质疏松症的患病风险^[16]。NOADs对骨转换影响的作用机制尚不完全清楚，Tufano等^[1]认为于传统口服抗凝药相比较，新型口服抗凝药致骨质疏松作用似乎更小。

间接凝血酶抑制剂

普通肝素(unfractionated heparin，UFH)与低分子肝素(lowmolecularweight heparin，LMWH)同属间接凝血酶抑制剂。磺达肝癸钠(fondaparinux，FDP)是基于肝素分子人工改建戊多糖序列的新型抗凝血药物，可选择性抑制凝血因子Xa。

普通肝素

普通肝素主要用于孕期妇女血栓栓塞性疾病的防治，长期大量应用UFH治疗可引起骨质疏松症，而且肝素的致骨质疏松作用是持久的，并且可能是不可逆的^[17]。自肝素问世百年，关于普通肝素致骨质疏松作用的研究已逾半个世纪。目前研究认为，在UFH致骨质疏松的相关危险因素中，肝素的剂量比肝素应用时间对骨转换的影响更为重要。在临床研究中，早先关于UFH所致骨质疏松的研究对象也都集中于孕期妇女，骨密度丢失报道多在5%~10%^[17]。骨量减少是否意味着脆性骨折的必然发生还尚有争议，文献报道的脆性骨折发生率为2.2%~5%^[18]。基于不同研究的受试者人群尚有较大差异，形成稳定的风险量化指标还较为困难。

同时大量实验研究表明，普通肝素对骨组织细胞、骨组织形态及骨代谢均有不同程度的不良影响。Simann等^[19]报道UFH可通过BMP4和Wnt信号通路干扰骨髓基质细胞(humanbone marrow stromal cells，hBMSCs)的成骨分化及成脂转化过程。Li等^[20]的研究结果显示UFH可通过抑制护骨素(osteoprotegerin，OPG)活性促进破骨细胞的形成与分化。虽然具体机制尚未完全阐明，但UFH促进破骨细胞的形成，抑制成骨细胞的成骨作用，从而使骨吸收加强、骨形成减少，应是其造成骨量流失的关键因素。另外，UFH亦通过护骨素/细胞核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)/RANK配体(RANK ligand，RANKL)信号通路^[21]以及BMP6^[22]等蛋白参与了干扰骨代谢的途径。

低分子肝素

低分子肝素是抗血栓治疗的一线药物，与UFH相比，LMWH对骨转换的影响相对较小，但LMWH对骨转换过程可能存在潜在影响。Galambosi等^[23]为防治孕期妇女血栓形成使用LMWH(达肝素钠或依诺肝素)，在LMWH组的92名妇女中，13%的受试者存在骨量减少，与对照组8%存在骨量减少差异无统计学意义(P=0.400)；在经风险因素调整后比较发现，腰椎及股骨颈的骨密度变化与LMWH的使用并不相关。新近研究提示预防量LMWH与孕期骨密度下降无关，且不增加患骨质疏松症风险，但大剂量LMWH对骨密度的影响尚无结论^[23-24]。2005年发表的一项系统回顾共纳入了64个研究的2 777名孕期妇女，其中仅1例受试者(1/2 777，占0.04%，95% CI:＜0.01%~0.20%)应用LMWH后出现了骨质疏松性骨折^[25]。近期研究人员将结论扩大到非孕期成人，Meta分析的结果表明LMWH的中短期(3~6个月)使用并不影响骨密度，但更长期使用应定期监测骨密度变化^[26]。对于肿瘤患者等特殊人群，该研究也未观察到骨质疏松性骨折风险的差异有统计学意义(RR=1.08，95% CI:0.3~3.75；I²=4.4%)^[26]。

在动物模型中LMWH导致骨折延迟愈合是由Street等^[27]在2000年首先报道的，研究结果显示皮下注射依诺肝素使肋骨闭合骨折的兔模型出现骨折延迟愈合。诸多动物实验结果提示长期应用低分子肝素或可导致骨量减少，并通常表现为以剂量依赖的方式减低^[17]。但随后一系列基于骨折动物模型的研究均提示LMWH不影响或极少影响骨折愈合过程。由此，虽然不同的LMWH对骨转换的影响有所差异，但目前认为LMWH较UFH相对安全、不良反应少，对骨转换影响较小，长期应用或优于UFH。

磺达肝癸钠

磺达肝癸钠因其安全性、有效性目前已被广泛应用于临床，并可作为UFH和LMWH的替代制剂。与肝素不同，FDP在体内特异性抑制凝血因子Xa，并不结合其他血浆蛋白，半衰期约为17 h。研究发现FDP对骨转换过程并无显著影响，且目前尚无FDP致骨质疏松或影响骨密度的大宗病例报道。既往文献研究提示FDP既不影响人成骨细胞的增生、线粒体活性及蛋白合成，对Ⅱ型胶原的含量和钙化也无抑制效应^[18]。研究人员从既往健康的外伤骨折病人髂嵴骨组织中提取了骨间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)，并观察FDP对其功能的影响，结果显示FDP对MSCs的增生、成骨分化及成软骨分化能力均无不良反应^[28]。而Say等^[29]在股骨骨折的小鼠模型中观察到FDP组(1 mg/kg)的骨折愈合情况甚至略优于盐水对照组。

抗凝药物引起骨质疏松症的防治

抗凝药物的致骨质疏松作用早期不易发现，但药物的骨损害作用往往持久，逆转困难。

目前尚无针对抗凝药物引起骨质疏松症的指南性诊疗文件，治疗主要遵循骨质疏松症及骨质疏松性骨折的基本原则^[30]，需根据具体病情选择合适的抗骨质疏松药物治疗或手术治疗。骨代谢转换调节治疗如双膦酸盐的序贯治疗及甲状旁腺素片段、降钙素等应用也取得了较好的疗效。一般治疗包括改变饮食习惯，补充钙剂、维生素D和蛋白质等其他制剂，口服VKAs患者应维持维生素K的稳定摄入。