糖皮质激素(glucocorticoids)是一种临床上应用极其广泛的内分泌激素，具有抗炎、抑制免疫、调节营养代谢等作用。糖皮质激素诱导的骨质疏松症(glucocorticoids induced osteoporosis，GIO)是临床上最为常见的继发性骨质疏松症(osteoporosis，OP)，也是糖皮质激素常见的不良反应之一^[1-2]。近年来已有大量GIO一般性共识和指南的发表，对于因各种疾病而需要使用糖皮质激素的患者给予了很好的指导。然而，由于GIO的发生、发展和防治与糖皮质激素使用的剂量、周期和疗程等均存在显著关系，这在一般性共识中并未予以详细陈述，因此，具体到某种特殊疾病，临床医生常需要思考如何应对糖皮质激素不同给药策略以及原发病对骨骼可能产生的不利影响，才能制定出针对性更强的GIO防治策略。本文对近期英国血液病协会发表的有关接受类固醇治疗的免疫性血小板减少症患者GIO的最佳防治策略进行解读。旨在为临床医师探讨如何从兼顾原发病治疗的同时，更好地管理GIO，以减少患者骨量丢失、降低骨折风险。

最佳实践发布的背景

糖皮质激素是免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)的标准一线治疗，可以很好地控制该疾病的发生、发展，然而，糖皮质激素也可诱导骨质疏松症(glucocorticoids induced osteoporosis，GIO)，经多种途径对骨骼产生负性影响。过量的糖皮质激素可直接抑制成骨细胞的功能；诱导成骨细胞和骨细胞凋亡；还可通过抑制肠道钙的吸收以及性腺激素水平发生间接作用^[1-3]。目前有关GIO相关的一般性共识和指南尽管具有很好的指导作用，但是缺乏结合原发疾病本身及糖皮质激素的用药策略进行参考。基于以上现状，英国血液病学会(British Society for Haematology，BSH)系统回顾了1960至2017年间ITP患者糖皮质激素相关的骨质疏松症文献，总结提出了该最佳防治策略，并与国际骨质疏松基金会学术顾问委员会等组织完成最终审定。

由于缺乏足够的循证医学证据作为支撑，所谓最佳防治策略，是基于相关领域专家在临床实践中总结出来的共识，因此，临床医生在实际应用时，需因地制宜，根据患者实际情况制定合理的诊疗方案，切忌生搬硬套。

强调所有接受糖皮质激素治疗的患者均需进行骨质疏松症防治

在长期接受糖皮质激素治疗的成年人中，脆性骨折的发生率高达30%~50%，其中尤以松质骨含量多的椎体骨折更为常见^[3]。Amiche等^[4]通过Meta分析发现，口服糖皮质激素治疗的成年患者，在使用糖皮质激素治疗的前6个月内，椎体骨折和非椎体骨折的年发病率分别为5.1%和2.5%；而对于慢性使用超过6个月的患者，椎体骨折的年发病率较前有所下降，为3.2%，非椎体骨折的年发病率稳定在3.0 %左右。骨折发生率因时间迁延而出现差异。其可能的原因在于，糖皮质激素诱导的骨量丢失呈双相改变。以双能X线吸收检测法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测量的骨密度值(bone mineral density，BMD)为例，BMD在糖皮质激素使用的最初3~6个月，下降最为迅速。其每年度的骨量丢失率可达12%，其后随着继续使用，每年度的骨量丢失率维持在2%~3%。此外，初始治疗阶段糖皮质激素每日平均使用剂量高于慢性使用者，且慢性使用者可能更注重钙剂、维生素D及其类似物的补充等，可能也是造成糖皮质激素治疗前3~6个月骨折高发的原因^[4-5]。

GIO患者在停用糖皮质激素后，丢失的BMD可以部分恢复^[3]，骨折风险也会部分下降，但残余的骨折风险仍会持续存在^[6]。GIO的骨折风险并不单纯依赖于BMD^[6-7]。GIO发生骨折的患者，其BMD的平均值高于绝经后骨质疏松症发生骨折的患者^[7]。年龄、糖皮质激素累积或日使用剂量、低体质量指数(body mass index，BMI≤19 kg/m²)、既往脆性骨折史(如髋部和椎体等)、父母髋部骨折史、现阶段吸烟史、饮酒史(饮酒量≥3个单位/d，一个单位约相当于8~10 g的乙醇含量)、类风湿关节炎等其他独立于BMD以外的骨折相关风险因子也在GIO骨折的发生、发展中发挥重要作用^[8]。

骨折风险评估

所有接受糖皮质激素治疗的患者均应评估骨折风险。

初始治疗者骨折风险评估

推荐1：所有年龄≥70岁的患者，无论男性或女性，均应视为骨折高风险人群，考虑进行干预。

推荐2：年龄≥50岁的男性或是绝经后女性，如果既往有脆性骨折史，也应视为骨折高风险人群。

推荐3：年龄在40~69岁的患者(若非推荐2中涉及的骨折高风险患者)，在启动糖皮质激素治疗时，需采用骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)软件(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/)不含股骨颈BMD值进行骨折风险评估，区分高、中或低风险人群^[8]。

推荐4：如果有条件，所有经FRAX软件判断为中等骨折风险的患者应进行DXA扫描，将股骨颈BMD值代入FRAX软件，重新计算骨折风险。对于无条件进行DXA测量的患者或糖皮质激素治疗时间短(≤12周)的患者，是否接受抗骨质疏松治疗应根据临床实际做出决定。

推荐5：年龄＜40岁的成人和儿童不推荐常规行BMD测量。既往研究显示，尽管年龄＜50岁的男性和绝经前的女性均为骨折的低风险人群，但是，在某些特定危险因素的影响下，这一人群的骨折风险可能显著增高。一些横断面研究发现，年龄在30岁以上的绝经前妇女，如果长期接受≥30 mg/d的超大剂量泼尼松龙治疗，未来10年的骨折发生风险可增加5%~20%^[9]。因此，2017年美国风湿病学会发布的GIO指南提出：对于年龄在40岁以下的成人，如果有其他相关的骨折风险因子，需在启动糖皮质激素治疗6个月内，尽快完善BMD检查^[9]。这些骨折风险因子包括既往脆性骨折史、营养不良、显著的体质量下降或低体质量、低性腺功能、继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺疾病、家族髋部骨折史、吸烟、饮酒大于3单位/d，1单位约为8~10 g乙醇^[9]。对于有脆性骨折史；或是接受泼尼松龙治疗剂量≥7.5 mg/d，且同时具有下列情况之一者(髋部和腰椎任一部位Z值＜-3；髋部和腰椎任一部位BMD年丢失率超过10%)；以及年龄≥30岁，在过去的1年中，接受泼尼松龙治疗剂量≥30 mg/d，年累积计量大于5 g的患者，需考虑启动抗骨质疏松治疗^[9]。

年龄在40~90岁的患者，可以采用FRAX骨折风险在线评估工具，依糖皮质激素剂量进行校正，计算未来10年髋部和主要部位骨质疏松性骨折的风险。并最终依据NOGG指南对不同骨折风险人群制定不同的干预方案。需要注意的是，年龄≥70岁以上的患者；既往有脆性骨折史或是服用泼尼松龙治疗剂量≥7.5 mg/d的绝经后女性及年龄≥50岁以上的男性，由于其本身就为骨折高风险人群，因此，无需计算FRAX骨折风险就应该考虑启动骨保护治疗。

ITP患者骨折风险评估的特殊性

绝大多数现有GIO指南，将泼尼松龙剂量≥7.5 mg/d，使用疗程超过3个月以上定义为骨折高风险^[9-10]，而对于糖皮质激素疗程不足3个月的患者该如何处理，没有明确的建议。研究表明，成人如果年龄≥40岁，使用泼尼松龙剂量≥15 mg/d，只要累积剂量≥1 g，即使是短期间断使用，骨折风险也会显著增加^[11-12]。由于ITP患者糖皮质激素的单次使用疗程短于3个月，在评估骨折风险时，糖皮质激素起始剂量和累积剂量对降低骨密度、增加骨折发生的影响就需要重点考量。ITP常用糖皮质激素给药方式及累积剂量计算见表 1。

骨折风险干预

推荐1：所有开始使用糖皮质激素治疗的患者，均应接受生活方式建议，优化骨骼健康。

推荐2：所有患者需接受血清钙和维生素D水平的监测。推荐3：建议成人通过饮食保证充足的维生素D(每日至少800 IU)和钙(元素钙每日1 200 mg)，必要时服用膳食补充剂。如果预期治疗时间相对较短，服用补充剂是确保适当摄入的最优方法。

推荐4：骨折风险较高的患者应考虑口服阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐。如果有禁忌证或不能耐受，可考虑选用唑来膦酸、狄诺塞麦或特立帕肽。

因复发而需要再次接受糖皮质激素治疗的患者

推荐5：建议使用尽可能小剂量的糖皮质激素，并考虑是否采用其他药物替代糖皮质激素。

推荐6：依据重新评估骨折风险的结果，考虑对先前接受抗骨质疏松治疗的患者进行再次治疗。

推荐7：对于初次治疗后1年内再次使用糖皮质激素的患者，如果患者为年龄≥50岁的男性和绝经后女性，应直接将其视为骨折高风险人群。其他年龄≥40岁的成年人则需接受骨折风险再次评估。

推荐8：对于年龄＜40岁的成人或儿童，特别是那些既往有脆性骨折，或是接受累积剂量儿童≥1 g/kg或成人≥5 g，可考虑使用双膦酸盐，累积剂量计算可参见表 1。骨密度的测量可能有助于风险评估和疗效监测。

推荐9：当患者一旦停用糖皮质激素，在进行个体骨折风险评估后，通常也可以停用双膦酸盐治疗。而对于长期接受糖皮质激素治疗的患者其风险评估还包括必要的BMD测定。

GIO干预措施

主要包括生活方式的调整、钙剂和维生素D的补充以及抗骨质疏松症的药物治疗。生活方式干预包括：戒烟、限酒(乙醇量≤2单位/d)和规律的负重运动。负重运动、钙剂和维生素D补充对于骨密度的维持有明确作用，但是这些措施能否降低骨折风险，尚证据不足^[13-15]。

药物治疗:目前批准用于GIO治疗的抗骨质疏松药物有双膦酸盐(阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐或唑来膦酸)、狄诺塞麦和特立帕肽(重组人甲状旁腺素)。批准的依据在于，首先，这些药物在绝经后骨质疏松症的治疗中已被证实能够降低骨折风险；其次，它们能够提高GIO患者的骨密度，由此推测，可能对降低GIO的骨折风险产生作用。此外，近年来也有更多的病例研究证实，双膦酸盐和特立帕肽能降低GIO椎体骨折和非椎体骨折的风险^[16-19]。绝经前女性使用双膦酸盐同样能提升骨密度而50岁以下男性的研究数据有限。

双膦酸盐禁忌证：低钙血症、超敏反应、严重肾功能损害、妊娠和哺乳期女性。对于不能直立站立或坐直至少30~60 min的患者，以及食道狭窄或贲门失弛缓症患者，应避免口服双膦酸盐。双膦酸盐罕见的不良事件包括骨坏死(颌骨或外耳道)和非典型股骨骨折。在使用双膦酸盐治疗前，应建议患者进行牙科检查，保持良好的口腔卫生。在治疗期间尽可能避免较大的牙科治疗，同时定期报告有无口腔问题、反复发生的耳部感染和臀部、大腿或腹股沟区的疼痛等。双膦酸盐对于妊娠的安全性数据有限，由于其半衰期长，除非有强烈的指征，否则有生育要求的育龄期妇女应尽量避免使用^[10]。

小结

糖皮质激素对骨骼的负性作用必须引起重视。所有接受糖皮质激素治疗的患者都需要评估糖皮质激素对其骨骼可能造成的潜在不良影响。短期内大剂量使用糖皮质激素同样会显著增加骨折风险。欧美等国家已经将骨折风险因子以及骨折风险软件用于预测糖皮质激素患者的骨折风险，并以此为依据，根据不同危险度分层进行管理。我国虽有相应的软件，其实际应用效能仍有待进一步研究^[20-22]。在保持合理的钙和维生素D等基础治疗之上，优化糖皮质激素治疗方案。适时启动抗骨质疏松药物是降低糖皮质激素相关骨折风险的有力保证。