肌肉骨骼疾病已经成为危害老年人健康最重要的慢性病。高龄后骨骼和肌肉均减少或称肌肉骨骼老化，随着脂肪浸润增加，呈现肌纤维和骨矿含量减少的复合进程^[1]。肌肉骨骼老化的功能减低会导致平衡力降低、容易摔倒易发生骨折，进而增加老年人的致残率和致死率。目前，防治骨折的策略主要聚焦于骨骼和增加骨量上，却忽略了骨骼和肌肉的相互联系和某些共同的调控网络。只有将骨骼和肌肉作为一个整体，即将肌肉-骨骼单位作为共同的治疗靶点，同时防治肌肉减少症和骨质疏松症，才能真正阻止骨骼-肌肉衰竭的恶性循环，最终防止摔倒和骨折^[2]。

肌少症的防治对象应该包括所有的肌少症的人群，包括各种疾病、药物和废用等所致的肌少症和老年性肌少症。本文主要涉及老年性肌少症。老年肌少症防治的主要目标人群是65岁以上的老年人，即前文所述及的肌少症者和肌少症高危人群(如采用EWGSOP标准筛查)^[3]。肌少症的防治措施主要包括运动疗法、营养疗法和药物治疗。近年来防治肌少症的药物研究取得了较大进展。

运动疗法

运动是获得和保持肌量和肌力最为有效的手段之一。应鼓励自青少年期加强运动，获得足够的肌量、肌力和骨量。在中老年期坚持运动同样可以保持肌量、肌力和骨量。许多证据均支持老年人“肌肉训练”对防治肌少症有效。

Nelson等^[4]的一项随机对照试验表明，对39名绝经后妇女采用高强度力量训练可增加肌量，提高肌力和平衡力。LIFE研究提示采用结构化中强度训练2年左右，可明显减少70~89岁老年人发生严重跌倒。该研究前期发表的结果还表明训练后老年人出现严重活动障碍率较单纯教育组明显减少^[5-6]。同时提示有氧训练可能延缓下肢肌肉力量和功能的退化，锻炼还可能逆转老年人虚弱状态。老年人运动方式的选择需要因人而异。分别采用主动运动和被动活动，肌肉训练与康复相结合的手段，达到增加肌量和肌力，改善运动能力和平衡能力，进而减少骨折的目的。

营养疗法和维生素D补充

大多数老年人存在热量和蛋白质摄入不足，因此建议老年人在日常生活中要保持平衡膳食和充足营养。如果饮食中营养不足，或存在其他过度消耗因素时，应考虑蛋白质或氨基酸营养补充治疗。数项研究证实在足够营养的基础上，配合运动治疗可以增加肌量和肌强度^[7]。充足的蛋白摄入(1~1.2 g /kg·d)亦可以提高肌量和部分肌肉功能。特别是富含亮氨酸等必需氨基酸的乳清蛋白^[8]。补充必需氨基酸可能预防由于长期卧床引起的肌量减少。近期多中心研究表明乳清蛋白联合维生素D可能增加肌量和爬楼梯的能力^[9]。也有一些研究提示锻炼和补充蛋白质对提升肌肉能力具有协同作用。

维生素D缺乏性佝偻病和骨软化症患者，通常伴有乏力、肌肉无力。使用维生素D治疗后在纠正维生素D缺乏、治疗佝偻病或骨软化症的同时，也有肌力改善和活动能力增强。维生素D不足或缺乏在人群中普遍存在，尤其是不能经常户外活动的老年人更是如此。对日本居住在养老机构中的403名老年妇女的调查表明25OHD≤16 ng/mL者高达49.1%^[10]。Zhao等^[11]对北京地区绝经后妇女的研究表明该地区50岁以上绝经后妇女25OHD平均水平为13.2ng/mL，并且随年龄增加，呈逐渐降低的趋势。伴有骨折患者的25OHD水平低于非骨折者。维生素D除了对骨骼的直接作用以外，对肌肉具有重要的调节作用。在横纹肌中存在大量的维生素D受体，维生素D缺乏患者往往表现为肌肉无力，活动困难等。2014年Beaudart等^[12]对维生素D补充的随机安慰剂对照研究进行了Meta分析，发现补充维生素D能使全身肌肉强度呈轻度但有意义的升高，但是对肌量和肌力没有显著影响。其中对肌肉强度的影响在维生素D缺乏(25羟维生素D水平＜30 nmol/L)者更为显著，年龄65岁以上的患者较年龄小于65岁者效果更著。在老年人群中，筛查维生素D缺乏个体，补充维生素D对增加肌肉强度、预防跌倒和骨折更有意义。

药物治疗

目前还没有以肌少症为适应证的药物，临床上治疗其他疾病的部分药物可能使肌肉获益，进而推广用于肌少症。其中包括合成类激素、活性维生素D、β肾上腺能受体激动剂、血管紧张素转换酶抑制剂、肌肉生长抑制因子的抗体及激活素受体激动剂等。

睾酮

30岁后体内睾酮水平就以每年1%的速度递减，同时肌量和肌强度也降低^[13]。睾酮可增加老年人的肌强度，低剂量睾酮尚能增加肌量和减少脂肪量，而大剂量睾酮则可同时增加肌量和肌力。虚弱的老年人和心力衰竭患者使用睾酮后肌强度和行走耐力增加^[14]。睾酮不仅增加男性肌力，还增加女性的肌强度。睾酮联合蛋白质补充尚可缩短虚弱老人的住院时间。低剂量睾酮增加蛋白质合成进而增加肌量，同时可激活肌卫星细胞的募集，并减少脂肪干细胞。组织的成肌增加，而成脂减少^[15]。自1940年睾酮被用于临床以来，一直担心其不良反应而限制其使用。荟萃分析表明老年人使用睾酮并未增加病死率，但也有研究提示补充睾酮3个月内会增加心脏事件。鉴于睾酮会增加骨密度和骨强度，而肌少症和骨质疏松症会同时发生，或被称为骨骼肌肉减少症(osteocarcopenia)，所以临床医生更偏好使用睾酮治疗肌少症^[16-17]。目前正在进行的两个临床研究将有助于揭示睾酮对骨质疏松症、肌少症和虚弱的效果。

合成类激素/选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators，SARMs)

诺龙(nandrolone)是注射用合成类固醇激素，可增加肌纤维面积和肌量，但并不增加肌强度，在3项髋部骨折患者的研究中并未发现其对机体功能状态的影响^[18]。MK-0773是一种固醇类的SARM，50 mg 每日2次，治疗6个月使65岁以上女性瘦肉量和肌强度显著增加^[19]。但治疗组转氨酶升高，停用后恢复，整体尚能耐受，未出现雄性化。LGD-4033是一种非固醇类口服SARM，I期临床研究提示使用该药治疗21 d可增加肌量，但对脂肪量无影响^[20]。BMS-564929正在进行I期临床研究。为期12周的临床研究提示另一种SARM(enobosarm)可以使全身瘦肉量增加，但与安慰剂组比较差异无统计学意义(P＞0.05)^[21]。该药在肿瘤患者中进行的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究提示可以维持体质量和提高爬楼能力^[22]。但整体而言SARMs并不优于睾酮。

生长激素类药物

Rudman等^[23]早期研究提示生长激素会增加老年人的瘦肉量，但因发现生长激素治疗1年后增加腕管综合征和男子乳房发育而终止了应用。之后有研究提示生长激素可增加老年人肌量，但不增加肌强度。联合使用生长激素和睾酮在8周内增加肌量，在17周达到最大肌肉强度^[24]。 生长激素可能促使肝脏产生胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor，IGF-1)，同时增加氮潴留。不良反应包括关节肌肉疼痛，水肿、腕管综合征和高血糖。随着增龄循环中IGF-1水平明显降低，IGF-1水平过高或过低均会增加心血管疾病的风险，但是极少有研究证明IGF-1的水平同肌力相关，仅有小型研究提示IGF-1会使老年人出现体位性低血压、男性乳房发育、肌炎和水肿等^[25]。

胃饥饿素(ghrelin)产自胃底，会增加摄食和生长激素分泌。胃饥饿素通过增加下丘脑释放氧化氮促使摄食和生长激素分泌。胃饥饿素会使癌症患者摄食增加和获得肌量^[26]。胃饥饿素激动剂，阿拉莫林(anamorelin)可以增加肿瘤恶液质患者摄食和肌量，但不增加肌强度^[27]。Macimorelin为正在开发的胃饥饿素激动剂。卡莫瑞林(capromorelin)，一种胃饥饿素受体激动剂，在为期1年的老年肌少症研究中表明，可以增加瘦肉量、行走速度和爬楼梯能力^[28]。MK-0677也是一种胃饥饿素受体激动剂，可以增加生长激素的分泌，对髋部骨折患者的24周研究表明可以增加爬楼梯能力和减少跌倒，但同时可能增加心力衰竭的风险^[29]。总之，胃饥饿素激动剂可以增加摄食和肌量。

活性维生素D

活性维生素D常被用于65岁以上的老年人，在中华医学会原发性骨质疏松诊疗指南中也有类似的推荐^[30]。1α，25-双羟维生素 D₃和艾迪骨化醇(活性维生素D类似物)可诱导成肌细胞的分化。活性维生素D使用后可增加肌肉强度和减少跌倒的风险。但是，还缺少使用活性维生素D增加肌量的证据^[31]。Meta分析表明使用阿法骨化醇治疗1年的患者其外周肌肉指数(peripheral muscle index，SMI)无显著变化，而下肢肌量明显增加；但对照组在1年后SMI显著降低，下肢肌量无显著变化^[32]。有研究提示使用活性维生素D后，患者血肌酐水平轻度增高，是否与肌量增加相关，还有待证实^[33]。

肌生长抑制素抗体

肌生长抑制素(myostatin)或称生长分化因子-8，主要在骨骼肌生成，抑制肌肉生长和卫星细胞产生，肌生长抑制素可以刺激活化素ⅡR受体，增加SMAD。缺乏肌生长抑制素的动物肌肉肥大如 “肌肉牛”(比利时蓝牛)。肌生长抑制素杂合缺失的惠比特犬奔跑能力增强，但纯和缺失者肌量增加，奔跑能力未增加。纯和缺失肌生长抑制素的男孩也表现为肌量增加^[34]。肌生长抑制素单克隆抗体使小鼠肌量增加。肌生长抑制素抗体(MYO-029)能提高肌萎缩患者的肌量，其中10 mg/kg剂量使肌纤维直径增加。大剂量的不良反应包括荨麻疹和无菌性脑膜炎^[35]。另一种肌生长抑制素的抗体(AMG 745)治疗28 d可以使前列腺癌雄激素剥夺患者的瘦肉量增加、脂肪量减少。接受该治疗的患者会出现腹泻和疲劳^[36]。其他肌生长抑制素抗体均在研究中，如LY2495655能使进展期癌症患者肌量和握力增加；REGN1033(GDF8 抗体)也具有改善肌少症患者的肌肉功能。

活化素Ⅱ受体配体捕获剂(ACE-011)能增加猴子的骨量和骨强度。ACE-031治疗48周能使绝经后妇女瘦肉量和大腿肌肉量增加^[37]。另一种配体捕获剂ACE-083还在开发中。此类药物的主要不良反应毛细管扩张、鼻衄和促性腺激素水平变化等，使其开发前景堪忧。包涵体肌炎是一种少见的自身免疫性疾病，多在50岁以后发病，其特征性的变化是淀粉样包涵体。Bimagramab 是一种活化素受体抑制剂。Bimagramab 治疗会增加包涵体肌炎患者的大腿肌量、瘦肉量和6 min行走距离。

交感神经β2受体激动剂

克伦特罗(clenbuterol)，是一种β2-肾上腺素受体促效剂，类似麻黄素(ephedrine)作用，临床上经常用来治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，亦被作为缓和气喘急性发作时的支气管扩张剂用药。20世纪80年代初，美国Cyanamid公司意外发现其有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。在心力衰竭患者给予盐酸克仑特罗治疗发现能使肌量增加^[38]；然而，丹麦的一个大规模病例对照研究表明使用短效β-受体兴奋剂会增加骨质疏松性骨折的危险，其他类型的β-受体兴奋剂对骨质疏松性骨折患者没有影响^[39]。Espindolol是一种吲哚洛尔的S-对映体，能使高龄动物的肌量增加、脂肪量减少。Ⅱ期的临床研究提示可以增加肌量、握力和降低脂肪量^[40]。

血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)是广为使用的降压药，并发现具有心脏和肾脏的保护作用。有研究表明使用培哚普利会增加左室收缩功能障碍老年人的行走距离^[41]。但是并未改善在训练状态的老年人的肌肉功能，此外HYVET研究表明培哚普利会降低髋部骨折的风险^[42]。但尚缺少ACEI对骨骼肌作用的直接证据。

康复治疗

主要包括运动疗法和物理因子治疗。事实上，合适的运动对机体所有组织、器官均有益处，尤其是对骨骼、肌肉等运动相关组织的效果是明显的。除力学刺激外，运动疗法的益处与其经抗氧化反应等途径缓解细胞衰老等有关。有氧运动和抗阻训练均能减少随着年龄增加的肌肉质量和肌肉力量的下降。抗阻训练被认为是对骨骼肌减少症一种最好的非药物干预方式之一。研究表明，高强度抗阻锻炼较低中强度抗阻锻炼更能显著提高肌量和肌力。但高强度抗阻训练可增加老年人受伤概率，过度的运动能增加心脏病发病的风险，甚至引起猝死。患者可在康复治疗师指导下进行等速肌力训练及抗阻训练。

对缺乏运动或受身体条件制约不能运动的老年人，可使用水疗、全身振动和功能性电刺激(functional electrical stimulation，FES)等物理治疗^[43]。此外，其他物理因子如电磁场、超声等在肌肉减少的防治中也有一定作用，但具体机制和应用条件还有待进一步明确。

总之，肌少症的防治需要从运动、营养和药物等方面综合进行。截止目前还缺少以肌少症为适应证的防治药物，因此该领域的研究需要加强，特别是随着生物学的进步，一些新型针对肌肉的药物靶点会被逐渐揭示，将为新兴药物的研发提供广阔前景。