原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲状旁腺自身因素造成甲状旁腺素过度分泌而导致的全身性疾病。原发性甲状旁腺功能亢进骨病(PHPT骨病)是一种比较常见的甲状旁腺外器官的并发症，以骨病为首发症状的PHPT在临床常常被忽视或被误诊为肿瘤或其他骨原发性病变，病理活检诊断困难且误诊率高，可能导致治疗延误、过度或错误。本研究回顾性分析2009-2013年北京积水潭医院病理科诊断的PHPT骨病19例患者的临床及病理资料，旨在提高病理和临床医生对此病的认识，减少漏诊、误诊。

对象与方法 对象

收集北京积水潭医院病理科2009-2013年诊断的PHPT骨病并接受甲状旁腺手术的患者19例，复习骨和甲状旁腺病理切片并结合相关临床病史，实验室检查结果，影像学资料进行分析。

方法

所有标本均经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4~5 μm切片，HE染色，奥林巴斯光学显微镜观察。其中骨标本经50%乙酸溶液脱钙，流水冲洗24 h后进入常规脱水程序。

结果 临床情况

19例患者中，男性7例，女性12例，男女性别比例为1：1.7；发病年龄13~69岁，平均年龄35.3岁。除1例为体检发现外，其余患者均以骨科症状首诊，包括多发性骨痛(18/19)，肢体无力或活动受限(6/19)，畸形(2/19)，骨折(6/19)。病变均为全身多发性，广泛分布于胫骨、股骨、肱骨、髂骨、桡骨、肋骨以及手足小骨。

实验室检查

16例患者血钙升高，3例正常，最高者达正常值上限2倍以上；4例血磷降低，15例正常，最低者接近正常值下限的50%；全部患者血清碱性磷酸酶升高至正常值上限的数倍至十数倍，最高者接近30倍；血清甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)均升高至正常值上限的2~40倍。

影像学检查

呈全身弥漫性骨质疏松表现，病变局部为多灶性或弥漫性类圆形溶骨性破坏，边界清楚，骨皮质变薄或连续性中断，可见虫蚀样或隧道样破坏。

病理检查

甲状旁腺：腺瘤17例(89.047%)(图 1)，增生1例(0.053%)，腺癌1例(0.053%)。骨组织：19例患者中，9例误诊(骨巨细胞瘤4例，纤维组织细胞瘤2例，动脉瘤样骨囊肿2例，纤维结构不良1例)，误诊率为47.04%；另10例患者，7例初始诊断为可疑或不排除PHPT可能，仅3例(15.079%)在临床检查、实验室检查及影像学资料完整情况下明确诊断为PHPT。在显微镜下，病变以增生的纤维组织为主，纤维细胞及纤维母细胞增生较活跃，伴较多小型破骨细胞样多核巨细胞(图 2)；16例见新生骨小梁形成，周围贴附活跃的骨母细胞(图 3)；4例见多核巨细胞侵蚀破坏骨小梁现象(图 4)；6例见囊性变(图 5)；13例见出血及含铁血黄素沉着(图 6)。

讨论

HPT是由于PTH分泌增多导致的全身性疾病，病因分为原发性、继发性、三发性和假性。绝大多数患者为原发性HPT(PHPT)^[1]。骨病、泌尿系统结石及高血钙、低血磷导致的相关症状是PHPT常见的三大症候群，其中骨病发生率最高，也最早容易出现临床症状^{[1, 2]}。本组PHPT骨病患者发病年龄和性别比例与文献中PHPT患者流行病学相符合^{[1, 2]}。患者临床上往往具有以下特点：(1)以骨科症状首诊；(2)虽然是多骨病变，但主诉常以症状最重或最明显的单骨病变为主；(3)早期症状常被忽视，就诊时多已出现骨破坏，骨折或畸形。另一方面，PHPT骨病的组织学特异性差，病理误诊率非常高。本组19例患者，无一例能凭借组织学表现直接确诊，近一半病例(9/19)误诊，可能导致病变区域被错误切除甚至截肢的后果。

PHPT骨病的发展是一个渐进性过程。病变早期PTH过度分泌导致破骨细胞数量和活性增加，病变可累及全身各骨，以掌骨、指(趾)骨、颅骨、骨盆骨、锁骨、肋骨、股骨和椎骨等^{[3, 4]}最为明显，几乎均为多发性病变，造成全身性的骨密度减低或骨质疏松^[5]。随后出现各种形式的骨吸收，X线表现为骨皮质变薄，凹凸不平，虫蚀样或隧道样缺损等^{[6, 7]}。病变晚期，骨吸收区域被纤维或肉芽组织填充，并继发出血、囊变、黏液变等，病变常在骨内形成局部肿块，大体呈棕红色，又称纤维囊性骨炎或棕色瘤^[8]。但此病既不是真性肿瘤，也不是炎性病变，而是一种继发性反应性病变。随着甲状旁腺病变的去除，PTH恢复正常，病变区域会逐渐长出新的骨质代替纤维肉芽组织，硬化直至完全愈合^[6]。因此，PHPT骨病的正确治疗在于去除导致PTH增高的原因(如手术切除甲状旁腺肿瘤)，而不是切除病变骨。

PHPT骨病的病理组织学特征：(1)以纤维性病变为主，纤维细胞、纤维母细胞增生，囊变很常见。(2)多核巨细胞数量可多可少，但体积较小，分布极不均匀，多贴附于宿主骨小梁表面，骨小梁呈虫蚀样破坏。(3)新生骨形成，骨小梁形状较规则，体积纤细，表面见活跃的骨母细胞。(4)当病变中同时见到活跃的成骨和破骨现象，PHPT骨病的可能必须被考虑。(5)由于组织生长活跃，间质血管较丰富，新鲜及陈旧性出血常见，亦可见含铁血黄素沉着及吞噬细胞。由于PHPT骨病误诊率高，必须与下述病变相鉴别：(1)巨细胞修复性肉芽肿：二者组织学表现非常接近，镜下难以鉴别，主要发生于颌骨、蝶骨、筛骨和手足小骨，多与相应部位的炎症或创伤有关。发病年龄较PHPT略小(10~20岁青少年)，一般为单发。(2)骨巨细胞瘤^[9]：以多核巨细胞和单核细胞为主，多核巨细胞体积相对较大，分布较均匀，细胞核数量多可达几十甚至上百个，单核细胞以卵圆形为主，偶尔呈多角形或梭形，可具有一定的异型性和核分裂象。多位于长骨干骺端，影像学为偏位的膨胀性溶骨性破坏，多发者罕见。(3)动脉瘤样骨囊肿：与PHPT骨病的囊变区易混淆，纤维细胞、纤维母细胞及多核巨细胞一般分布于囊壁的一侧，形成“彩带样”结构，常见反应骨形成，但破骨不明显。(4)纤维组织细胞瘤：细胞成分复杂，包括纤维母细胞、肌纤维母细胞、组织细胞、多核巨细胞及炎细胞等，影像学与骨巨细胞瘤近似，多发者罕见。(5)纤维结构不良：以纤维和不规则新生骨为主，新生骨相对较幼稚，破骨细胞少或偶见，可发生囊变。影像学呈特征性的毛玻璃样改变，一般为单发。(6)骨性纤维结构不良：几乎绝对发生于颌骨和胫骨，偶见腓骨或其他骨，发生于颌骨者又称骨化性纤维瘤，组织学与纤维结构不良接近。发生于长骨者为皮质起病，病史长者可发生骨骼畸形，多发者罕见。

在PHPT骨病的确诊过程中，实验室检查结果具有重要参考价值。血PTH增高，高血钙、低血磷，血清碱性磷酸酶增高是PHPT骨病患者最主要的实验室检查特征，其中血钙和血PTH的改变具有重要诊断意义^[2]。另外，颈部影像学检查对发现甲状旁腺肿物有帮助，这些都是PHPT的佐证^{[10, 11]}。

综上所述，PHPT的诊断需多学科手段联合应用，PHPT骨病的病理诊断更要严格遵循临床表现、影像学资料、病理学表现三结合的原则^[10]。最重要的是，病理医生在骨活检标本中如看到上述病理改变，要考虑到PHPT骨病的可能，有必要进一步了解患者的临床信息或提示临床医生完善相关检查；同时，要与所有组织学相近的病变进行鉴别，避免错误的诊断和治疗。