骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，其严重后果是发生脆性骨折，不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来沉重的经济负担^[1]。唑来膦酸为含氮双膦酸盐类药物，与骨骼羟磷灰石高亲和力结合，能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面，从而抑制破骨细胞的功能，减少骨吸收，降低椎体、髋部和其他部位骨折的风险^[2]，是目前国内常用的抗骨质疏松药物之一。但静脉输注该药后，易出现发热、肌痛、流感样症状、头痛头晕、恶心、呕吐等急性不良反应。发热不仅是最常见的症状，而且体温越高，伴随其他不良反应也越多^[2-3]。对于首次静脉输注唑来膦酸注射液后哪些因素致使老年女性OP患者容易出现发热反应，目前国内外类似的调查研究较少。本研究对125例老年女性OP患者进行一般情况调查、骨密度(bone mineral density，BMD)、血液生化、骨代谢等指标的检测，并运用Logistic回归分析筛选出老年女性OP患者首次静脉输注唑来膦酸注射液后急性发热的相关因素。

对象与方法

对象

选取自2014年1月至2015年10月于浙江省人民医院骨质疏松诊疗中心就诊的125例老年女性OP患者。纳入标准：(1) 老年女性(≥60岁)；(2) 经双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorbtiometry, DXA)测定髋部和腰椎BMD诊断为OP，或有脆性骨折史。排除标准：(1) 患有阿尔茨海默病、慢性肾功能不全(肌酐清除率≤30 mL/min)、恶性肿瘤晚期等疾病；(2) 曾经接受过唑来膦酸注射液治疗。

本研究经浙江省人民医院伦理委员会批准，并获得所有研究对象的知情同意。

方法

给药方案：125例老年女性OP患者，先静脉输注0.9%氯化钠注射液(杭州民生药业有限公司)500 mL，然后静脉输注唑来膦酸注射液(商品名：密固达，Novartis Pharma Schweiz AG公司生产，批号：S0144)5 mg以及0.9%氯化钠注射液(杭州民生药业有限公司)250 mL，静脉输注持续时间不少于3 h。输注结束后每12小时测量患者72 h内的口腔温度，以温度≥37.3 ℃诊断为发热。

一般情况调查：询问并记录每位老年女性OP患者的年龄、双膦酸盐使用史、药物过敏史、伴随疾病(包括高血压、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和慢性胃炎等，均按照相应指南制定的诊断标准进行诊断)。测量患者的身高(m)和体质量(kg)，计算其体质量指数(kg/m²)。

BMD测定：采用美国GE公司生产的Lunar Prodigy DXA，由专人负责测定BMD。测量时患者仰卧在扫描台正中，脚固定在特制脚架上以确保下肢处于内旋位，使用标准扫描模式。根据国际临床骨密度测量学会(International Society for Clinical Densitometry, ISCD)要求，以腰椎1-4、股骨颈和总髋部最低的T值诊断，Ward's三角区不作为诊断部位。按照我国2011年《原发性骨质疏松症诊治指南》^[1]标准进行诊断：T值≤-2.5诊断为OP。另外，有脆性骨折史的老年女性也诊断为OP。

血液生化指标检测：采用日本日立7080全自动生化分析仪。清晨空腹抽血，测定血糖、肌酐、尿酸、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血钾、血钠、血氯、血钙、血磷、血铁和碱性磷酸酶等指标的水平。

骨代谢指标检测：采用日本Roche e 601免疫发光分析仪，清晨空腹抽血，测定Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(C-telopeptide of type 1 collagen，CTX)、总Ⅰ型胶原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ procolagen，P1NP)、N端骨钙素、25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)、甲状旁腺素等指标的水平。

统计学方法

使用SPSS 17.0版统计软件包，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料以数目和百分率表示。进行Logistic回归分析确定老年女性OP患者首次静脉输注唑来膦酸注射液后急性发热的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况

125例老年女性OP患者中，包括有双膦酸盐使用史55例(44.0%)，药物过敏史32例(25.6%)，高血压79例(53.2%)，2型糖尿病19例(15.2%)，慢性阻塞性肺疾病15例(12.0%)，慢性胃炎41例(32.8%)。治疗中接受阿仑膦酸钠片34例，伊班膦酸钠注射液16例，帕米膦酸注射液5例；其中25OHD＜20 μg/L 84例，20 μg/L≤25OHD＜30 μg/L 31例，25OHD≥30 μg/L 7例, 患者其他临床特征见表 1。

老年女性OP患者急性发热的Logistic回归分析

125例首次静脉输注唑来膦酸注射液老年女性OP患者中，37例(29.60%)出现发热。以发热为因变量，其他因素(包括双膦酸盐使用史、药物过敏史、伴随疾病、年龄、体质量指数、BMD、血液生化指标、骨代谢指标)为自变量，进行Logistic回归分析。结果发现，老年女性OP患者首次静脉输注唑来膦酸注射液后急性发热的相关因素有双膦酸盐使用史和血清25OHD水平(表 2)，有双膦酸盐使用史和血清25OHD水平较高的老年女性OP患者，在静脉输注唑来膦酸注射液后出现发热的概率较低。

讨论

虽然唑来膦酸注射液抗骨质疏松的临床疗效确切，而且使用方便(1年只需静脉输注1次)，但是老年女性OP患者在静脉输注唑来膦酸注射液后，其急性不良反应极为常见^[2]，从而影响了患者对该药物的依从性。以本研究为例，125例老年女性OP患者在首次接受唑来膦酸注射液治疗后，出现发热的患者就有37例(29.60%)。因此，在给予老年女性OP患者唑来膦酸注射液治疗后，医护人员应注意勤观察、勤测体温，一旦出现体温升高及时采取相应措施，如多喝水、湿敷、补液等，必要时服用解热止痛剂(如对乙酰氨基酚、布洛芬)等非甾体类抗炎药物^[4]。

静脉输注唑来膦酸注射液出现发热等急性不良反应，主要是由于含氮双膦酸盐阻断体内的香叶基焦磷酸向法尼基焦磷酸转化，造成体内的香叶基焦磷酸迅速积聚，进而激活体内的γδT细胞(一种介于特异性免疫与非特异性免疫之间的免疫细胞)，释放大量干扰素-γ、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎性反应介质，从而引起急性炎性反应，出现发热、肌痛、流感样症状、头痛、头晕等不适症状^[5]。本研究结果显示，老年女性OP患者首次静脉输注唑来膦酸注射液后是否出现发热，与患者的年龄、过敏史、体质量指数、常见伴随疾病、血生化指标和骨代谢标志物(CTX、P1NP、N端骨钙素和甲状旁腺素)无关，而与其双膦酸盐使用史和血清25OHD水平有关。

既往有双膦酸盐使用史的老年女性OP患者静脉输注唑来膦酸注射液后，不容易出现发热等不良反应，可能是由于已经接受过双膦酸盐治疗的患者再次接受静脉输注唑来膦酸注射液后，其体内香叶基焦磷酸积聚的速度较慢、γδT细胞对积聚香叶基焦磷酸的应激反应较弱有关^[6]。Black等^[2]曾观察3 862例绝经后OP患者连续3年(每年1次)静脉输注唑来膦酸注射液后发热、肌痛、流感样症状、头痛或关节痛等症状的出现情况，发现第1次、第2次、第3次输注后上述症状的发生率分别为31.6%、6.6%和2.8%。Reid等^[7]对7 765例绝经后OP患者的多中心研究也表明，有口服双膦酸盐史的患者在静脉输注唑来膦酸注射液后发热等不良反应的发生率较低。

近年来，维生素D缺乏已成为全球性问题，且日益严重^[8]。以本研究为例，125例老年女性OP患者的血清25OHD平均水平为17.52 μg/L，其中缺乏84例(67.20%)，不足31例(25.60%)，正常仅为9例(7.20%)。当体内维生素D缺乏时，不仅可使其BMD下降、骨折发生率明显增加，而且容易诱发微生物感染、代谢性疾病、肺部疾病、自身免疫性疾病、认知功能障碍和癌症等疾病^[9]。由于免疫细胞中存在维生素D受体，故补充维生素D具有免疫调节作用^[10]，有助于减少静脉输注唑来膦酸注射液后发热等不良反应的发生^[7]。Catalano等^[11]曾把60例绝经后OP患者随机分成2组，其中1组先口服30万单位维生素D₃胶丸，5 d后再静脉输注唑来膦酸注射液，然后比较两组患者静脉输注唑来膦酸注射液后急性不良反应的发生和炎性反应标志物的增高情况，结果发现补充维生素D组不良反应发生较少(P＜0.05)，炎性反应标志物增高较小(P＜0.01)。

综上所述，老年女性OP患者在首次静脉输注唑来膦酸注射液后容易出现急性发热，而有双膦酸盐使用史和血清25OHD水平较高的患者出现发热的概率较低。