骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。随着我国人口老龄化程度不断加深，骨质疏松症的发病率日益增高，而骨质疏松症性骨折以及骨折后并发症也严重危害了老年人群的健康和生活质量。研究显示，在北京地区，2002至2006年50岁以上女性髋部骨折的发生率与1990至1992年相比上升了2.76倍，男性上升1.61倍^[1]。双膦酸盐类药物作为预防和治疗骨质疏松症的一线药物，在临床上得到了广泛的应用。常用的药物有口服制剂阿仑膦酸钠和静脉用唑来膦酸，两者虽然都是第三代双膦酸盐类药物，但给药途径以及药物作用特点有所不同。本研究分别观察阿仑膦酸钠和唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松1年的疗效并加以比较。

对象与方法 对象

本研究为回顾性分析，通过查阅2014年12月-2016年1月上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松科就诊的绝经后骨质疏松或骨量减少妇女的资料，筛选出接受阿仑膦酸钠治疗至少1年和接受唑来膦酸治疗至少1年的女性患者各80例作为研究对象，并分为阿仑膦酸钠组和唑来膦酸组。

纳入标准：(1) 年龄40~90岁，自然绝经至少1年以上; (2) 腰椎1-4、股骨颈或全髋骨密度(bone mineral density，BMD)＜-1.0 SD。

排除标准：(1) 继发性骨质疏松症；(2) 同时患有其他代谢性骨病或者影响骨代谢的疾病；(3) 使用过影响骨代谢的药物，例如其他双膦酸盐类药物、降钙素、选择性雌激素受体调节剂或甲状旁腺素等；(4) 肝肾功能障碍，内生肌酐清除率＜35 mL/min; (5) 活动性上消化道疾病如急性胃炎和活动性消化道溃疡；(6) 食管功能障碍如胃食管反流病、贲门失弛缓症或弥漫性食管痉挛等。

方法

分组与治疗方案：阿仑膦酸钠组患者口服阿仑膦酸钠(福善美，杭州默沙东制药有限公司)70 mg/周；唑来膦酸组患者静脉滴注唑来膦酸(密固达，北京诺华制药有限公司)5 mg/次，每年1次；同时所有受试者均口服维生素D 125 IU/d和碳酸钙600 mg/d，治疗1年。

血生化指标检测：检测所有患者在治疗前和12个月后血清钙、磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清Ⅰ型胶原羧基端肽交联(carboxytelopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX)、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25羟基维生素D (25 hydroxy-vitamin D，25OHD)和肝肾功能等。

BMD测定：应用双能X线吸收检测法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)(GE-LUNAR Prodigy，美国)对所有患者进行基线和治疗12个月后DXA BMD测定，测量部位为腰椎1-4，股骨颈和全髋。DXA检测腰椎1-4、股骨颈和全髋测量的变异系数分别为1.39%、2.22%和0.70%。

统计学方法

BMD变化率=(治疗后BMD-基线BMD)/基线BMD×100%，β-CTX变化率=(治疗后β-CTX水平-基线β-CTX水平)/基线β-CTX水平×100%。使用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，用Kolmogorov-Smimov检验法确定计量资料是否符合正态分布。对于符合正态分布的计量资料，同组患者治疗前后数据采用配对样本t检验，组间比较通过独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果 受试者基本情况

阿仑膦酸钠组和唑来膦酸组所有受试者的平均年龄，体质量指数(bone mass index，BMI)，绝经年限，基线L1-4、股骨颈和髋部BMD以及基线血清钙、磷、碱性磷酸酶，甲状旁腺素及β-CTX水平比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。

治疗后骨密度变化

与基线相比，阿仑膦酸钠组经过1年治疗后腰椎BMD上升(5.46±4.42)%、股骨颈BMD上升(2.81±3.83)%，全髋BMD上升(2.72±2.76)%(均P＜0.001)。唑来膦酸组治疗一年后腰椎BMD上升(6.66±6.37)%、股骨颈BMD上升(1.97±3.13)%，全髋BMD上升(2.20±3.63)%(均P＜0.001)(表 2)。两种药物对于患者腰椎、股骨颈以及全髋BMD变化率比较，差异无统计学意义(P值分别为0.216、0.132、0.312)。

治疗后生化指标变化

经过1年治疗后与基线相比，阿仑膦酸钠组β-CTX降低71.18%±16.57%，而唑来膦酸组β-CTX降低65.81±17.02%。两种药物对于患者β-CTX变化率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

讨论

双膦酸盐类药物作为骨质疏松治疗的一线药物，在临床上得到了广泛的应用。双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，与焦磷酸盐不同的是，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，从而形成了特征性的P-C-P结构。根据侧链连接的化学基团中是否含有氮原子，可分为非含氮BPs和含氮BPs两类^[2]。非含氮BPs在细胞内代谢成具有细胞毒性的ATP类似物，从而抑制线粒体ADP和ATP转位酶，最终导致细胞膜破裂，触发破骨细胞凋亡。含氮BPs通过抑制甲羟戊酸通路，使焦磷酸法尼酯(farnesyl pyrophosphate，FPP)减少，进而抑制蛋白质异戊二烯化，影响破骨细胞构架的形成^[2-3]。很多研究表明，无论是男性群体还是女性群体，双膦酸盐都能够显著提高BMD，降低骨折风险^[4-7]。本研究两组患者在1年治疗后，BMD与基线相比均得到显著提高。阿仑膦酸钠组腰椎1-4 BMD上升(5.46±4.42)%、股骨颈BMD上升(2.81±3.83)%，全髋BMD上升(2.72±2.76)%；唑来膦酸组腰椎1-4 BMD上升(6.66±6.37)%、股骨颈BMD上升(1.97±3.13)%，全髋BMD上升(2.20±3.63)%。

阿仑膦酸钠与唑来膦酸同属于含氮BPs，但是两者的结构特点和药代动力学有所不同，阿仑膦酸钠为氨基双膦酸盐，而唑来膦酸是在侧链上引入双氮咪唑环，效力更强。在药代动力学方面，阿仑膦酸钠为水溶性药物，只能经细胞旁运转途径吸收，其口服生物利用度很低，为0.7%~1.0%^[8]。同时阿仑膦酸钠的吸收部位在小肠和胃，小肠内的阳离子可与带负电荷的药物络合，进一步降低其生物利用度。而唑来膦酸为静脉给药，生物利用度为100%。在静脉滴注的24 h内，约61%的药物与骨表面的羟磷灰石结合，随后缓慢释放入血^[9]。同样作为含氮BPs，阿仑膦酸钠和唑来膦酸都通过抑制甲羟戊酸途径从而抑制破骨细胞活性进而增加BMD。但有研究表明，阿仑膦酸钠还能促进成骨细胞的分化，增加碱性磷酸酶活性，提高BMP2的表达，促进Ⅰ型胶原以及骨钙素的形成^[10-11]。两种药物临床效果是否有差异尚存在争议，蔡尾玉等^[12]比较阿仑膦酸钠和唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松妇女骨质疏松疗效发现，在治疗18个月后，唑来膦酸组腰椎BMD的提高优于阿仑膦酸钠组。凌泽瑶等^[13]发现在分别接受口服阿仑膦酸钠70 mg/周和静脉注射唑来膦酸组5 mg/年治疗24个月后，唑来膦酸对于绝经后骨质疏松妇女的腰椎及全髋BMD的提高有更好的疗效。而Hadji等^[14]发现，在治疗12个月后，两种药物对于绝经后骨质疏松妇女生活质量的改善和提高BMD没有差异。在一项纳入302例男性骨质疏松患者的随机对照研究中，结果显示在分别接受两种药物治疗24个月后，两种药物对于BMD的提高和骨转化指标的降低差异无统计学意义(P＞0.05)^[15]。本研究发现上述两种药物对于提高绝经后骨质疏松或骨量减少妇女腰椎、股骨颈以及全髋BMD和骨转化指标的降低，差异无统计学意义P＞0.05)。

在临床上，阿仑膦酸钠和唑来膦酸的不良反应和适应对象有一定的区别。两种药物的一般耐受性均良好。阿仑膦酸钠的不良反应主要在消化道，有2%~10%的患者可出现腹泻、腹胀、恶心或上腹痛等腹部症状^[16]，还可能对上消化道黏膜产生局部刺激并有可能加重潜在疾病，因此阿仑膦酸钠需于清晨餐前用一满杯白水送服，并且应在服药后至少30 min之内避免卧床和进食。同时患有食管狭窄或弛缓不能等可导致食管排空延迟的疾病，或无法站立或坐直至少30 min的患者应禁用阿仑膦酸钠。而静脉应用唑来膦酸则不会出现上述不良反应^[17]，但其常发生一过性药物反应包括寒战、发热、乏力、肌肉酸痛和流感样症状等，多发生在用药后3 d内，对症处理后症状消失^[16]。下颌骨坏死是使用双膦酸盐的严重不良反应之一，主要发生在静脉使用大剂量唑来膦酸接受化疗的肿瘤患者中^[18-20]。此外，快速静脉滴注唑来膦酸可能引发肾毒性，在治疗早期造成短暂血肌酐升高^[21]。因此肌酐清除率＜35 mL/min、急性肾功能衰竭患者应禁用唑来膦酸。在绝经后骨质疏松症的治疗中，阿仑膦酸钠和唑来膦酸对于BMD的提高差异无统计学意义P＞0.05)，在药物选择方面应考虑患者自身情况以及适应证。

综上所述，本研究证实阿仑膦酸钠70 mg/周以及唑来膦酸5 mg/年治疗12个月均能够显著提高腰椎1-4、股骨颈和全髋BMD，而且这两种药物对于降低骨转换和提高BMD，差异无统计学意义(P＞0.05)。在临床绝经后骨质疏松症的治疗中，对于药物的选择方面应尊重患者意愿并综合考虑其自身情况以及适应证。