钙离子在机体内发挥重要的作用，参与细胞分泌、肌肉收缩、血液凝固等多种生理过程。维持钙稳态是保证机体正常生命活动的重要环节，这一过程由骨骼、肾脏和肠道等三个器官共同完成。正常成人每天从肠道吸收入血的钙大约有3 mg/kg，并有等量的钙从尿液排出，骨骼与血液的钙交换亦需平衡，每日进出骨骼的钙约为8 mg/kg，只有如此才能使血钙浓度维持在平稳的生理范围之内，期间任何一个环节的异常均会导致钙稳态失衡，出现低钙血症或高钙血症。高钙血症病因众多，如原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤和维生素D中毒等，制动是其中一种比较少见的病因，尽管已见诸于报道超过半个世纪，但在临床还会被忽略。为此，本文就制动性高钙血症作一综述，以期唤起对这一临床问题的重视。

1941年，Albright^[1]首先报道了1例制动性高钙血症(immobilization hypercalcemia，IMH)患者，该患者在经过了一系列检查，如甲状旁腺切除术等排除常见的高钙血症的病因后，最终确诊为IMH。随后，Winters等^[2]、Lawrnce等^[3]、Dodd等^[4]相继报道了IMH。目前以IMH为主题词检索，PubMed有215篇文献相关。其实，IMH的发生率可能要比预想的高，不过多数高钙血症的患者因无症状，仅在常规筛查中发现血钙升高，而被忽视。IMH严重者可发生高钙危象甚至危及生命，表现为恶心、呕吐、便秘、抽搐及呼吸停止等。Sam等^[5]的研究发现，烧伤患者在制动(此项研究的患者并非完全制动)的状态下，高钙血症的发生率为19%。Yusuf等^[6]的研究发现，制动患者的平均血钙水平随制动时间的延长而逐渐升高，且在第3周时达高峰，而非制动患者的平均血钙水平无明显变化。制动患者高钙血症的发生率随制动时间的延长而逐渐升高，在第4周末时高钙血症的发生率为29.09%，而非制动性患者中未发生高钙血症。Kohut等^[7]的研究也发现，73例烧伤患者在制动的状态下有30%的患者在平均制动21 d后出现高钙血症。也许在儿童制动患者中高钙血症的发生率更高，如有研究表明，患儿在制动的状态下高钙血症的发生率高达50%以上^[1]。

IMH患者常发生在骨折、脊柱损伤、四肢瘫痪、大面积烧伤等需要长期制动的患者^{[5, 7, 8, 9, 10, 11]}。由于具有高骨转换特征的骨组织在骨重建失衡后受到的影响可能更大，骨量的丢失速度更快，所以高钙血症尤其好发于骨转换较快(如儿童、青少年、Paget病等)的制动患者^[12]。高钙血症的发生还与肾脏排泄钙的能力有关，当肾脏排泄钙的能力受损时，在相同的制动条件下，高钙血症更易发生于肾功能受损的患者。因此临床上处理上述需要长期制动的患者时，要警惕高钙血症的发生。

IMH临床表现不典型，常常造成诊断和治疗的延迟。Winters等^[2]报道了1例4处骨折、2处肢体制动的患者在伤后1周内发生腹痛、恶心、呕吐等症状，直至伤后第8周查血钙4 mmol/L，才诊断为“IMH”；Lawrence等^[3]报道了1例1处骨折、1处肢体制动的患者在伤后8周发生腹痛、恶心、呕吐及便秘等症状，伤后第4个月查血钙3.75 mmol/L才诊断为“IMH”；Dodd等^[4]报道了一例1处骨折、1处肢体制动的患者在伤后数天出现呕吐、头痛等症状，伤后8周出现惊厥、体质量减轻等症状，伤后3个月因持续升高的血钙(血钙3.75 mmol/L)在排除其他导致高钙血症的病因后，才诊断为“IMH”。因此IMH在临床上存在认识不足，难以及时诊断，会带来不良临床后果。

1941年，Albright^[1]曾将IMH命名为“急性骨萎缩”。他认为在正常情况下，骨结构受多种压力及激素的影响，这些因素之间的平衡会保持骨形成与骨破坏之间的平衡。在制动的状态下，骨形成与骨破坏失偶联，骨破坏大于骨形成，骨钙释放入血。钙主要经肾脏排泄，当肾脏排泄钙的能力不足以代偿释放入血的钙时，就会导致高钙血症的发生^[4]。 Root等^[13]用非放射性金属元素锶研究钙代谢动力学表明，在制动的状态下，高钙血症的发生是骨破坏骨钙释放入血的结果，可能也与骨钙沉积减少有关。

在IMH的发生机制中，核因子κB受体活化因子配体(ligand for the receptor activator of NF-κB，RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF-κB，RANK)信号转导系统发挥重要的作用^[14]。有研究发现，作用于鼠类基质细胞的机械压力使RANKL mRNA的表达量减少40%，破骨细胞减少50%^[15]。长期制动时，由于缺少机械压力的刺激，骨细胞RANKL的表达量增多，促进破骨细胞的募集和成熟，最终导致骨吸收增强，骨钙释放入血，当超过肾脏排泄钙的能力时，就会导致高钙血症的发生^{[16, 17]}。对制动患者骨密度(bone mineral density，BMD)的研究发现，长期制动时，骨量丢失，BMD下降，而且骨量丢失程度与制动时间呈正相关，制动时间越长，骨量丢失越多^[10]。对IMH患者进行骨活检发现，骨小梁体积减少，破骨细胞数量增加，破骨细胞介导的骨吸收面积增加，成骨细胞介导的骨形成面积减少^[18]。骨吸收增强所致的高钙血症也可通过骨转换标志物来反映。Ivaska等^[19]的研究发现，在骨折修复过程中，骨转换标志物升高，其中骨吸收标志物，如β-胶原降解产物(cross-linked C-terminal telopeptide of type Ⅰ colleagen，β-CTX)等的升高较早，骨形成标志物，如总1型胶原氨基端延长肽(N-terminal propeptide of type Ⅰprocolleagen，P1NP)等的升高较晚，这一阶段骨吸收大于骨形成，骨钙释放入血。所以IMH主要是骨转换失衡，骨吸收增加所致。

另外，长期制动时，制动肢体血运减少，运输至此处的钙、磷等矿物质减少，导致骨矿沉积减少；制动肢体血运的减少还会使制动肢体的代谢产物排出受阻，pH值降低，促进破骨细胞介导的骨吸收过程，导致骨量减少，出现高钙血症^[20]。高钙血症与制动肢体及骨折数量有关，骨折及制动肢体数量越多，高钙血症出现的时间越早，发生率越高^[8]。

体内钙的排泄主要有三个方面，即粪钙排泄、尿钙排泄和钙从汗液排泄。肾脏对钙的排泄是调节血液离子钙稳定的主要机制。有研究发现，68例脊柱损伤但肾功能正常的制动患者，尿钙水平升高，骨活检发现骨小梁体积减少，但未出现高钙血症^[11]。合并慢性肾脏疾病(chornic kidney disease，CKD)的患者，尿钙排泄减少。Moreira等^[21]、Gershman等^[22]关于肾结石患者肾小球滤过率与24 h尿液成分分析的研究均表明，随着肾小球滤过率的降低，24 h尿钙排泄减少。由于尿钙排泄的减少，合并CKD的患者，在制动的状态下更容易出现高钙血症。Kohut等^[7]研究表明，烧伤患者一般在制动3周时出现高钙血症，而对于一些合并CKD的患者，在制动2 d后即可出现高钙血症。Sam等^[5]的研究发现，烧伤患者在制动的状态下，高钙血症的发生率为19%，但在肾功能障碍的患者，随着肾小球滤过率的下降，IMH的发生率会增加。因此对于合并CKD的制动患者，要警惕高钙血症的发生。

IMH的发生还与骨钙沉积减少有关，相关病例报道多为低动力型肾性骨病(adynamic bone disease，ABD)患者在制动的状态下发生高钙血症。ABD以成骨细胞和破骨细胞活性降低，骨形成率低下和类骨质积聚减少为特征。ABD患者在制动的状态下易发生高钙血症。Greenberg等^[23]在排除影响血钙水平的因素后发现，肾衰竭患者中有1%的患者出现高钙血症，其中20%的患者存在ABD。Whyte等^[24]也报道了1例低磷酸酶酯症合并慢性肾衰竭患者在多处骨折制动6 h后出现高钙血症。以上研究均解释了IMH的发生与骨钙沉积的减少有关。

白介素-6(interluekin-6，IL-6)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等炎性反应因子可促进成骨细胞表达和分泌RANKL，血液中上述炎性反应因子升高时会使骨吸收增强。Tsai等^[25]在1例脑梗死的老年男性制动患者中证实炎性反应因子参与了骨吸收过程。该患者在卧床6个月后出现谵妄、昏迷等精神症状，在排除其他导致高钙血症的原因后诊断为“IMH”，由于患者合并肺炎及尿路感染等炎性反应疾病，作者推测炎性反应因子可能参与骨吸收过程，通过检测发现血中TNF-α水平升高，进而证实炎性反应因子参与了骨吸收过程。

总之，IMH的严重程度主要取决于骨吸收与肾脏排泄钙的能力。一般平均制动数周后会出现高钙血症，但是对于肾功能正常的制动患者可能会延长至数月，肾功能受损的患者制动数天后即可出现高钙血症。另外，IMH与骨矿沉积减少有关，炎性反应因子也参与了骨吸收过程。

IMH的治疗原则是尽可能增加负重锻炼，同时给予药物及水化治疗，以尽快恢复钙代谢平衡，缓解症状。

恢复负重活动是纠正IMH很有效的方法。Labossiere等^[26]报道了1例脑卒中患者在恢复正常负重活动后高钙血症得到纠正。对于无法马上下床活动的患者，应降低血钙，缓解症状。

通过补充液体可恢复有效血容量，纠正肾前性氮质血症，同时减轻其他药物对肾脏的毒性，加快血钙自尿中排出。由于噻嗪类利尿剂会升高血钙，因此禁止用于高钙血症的患者。

双膦酸盐类：是治疗骨吸收过高所致高钙血症的最重要的治疗手段。Sato等^[27]的研究将IMH患者随机分为2组：一组每天给予400 mg伊班膦酸钠，一组给予安慰剂，随访2年，结果表明伊班膦酸钠组患者血钙及尿脱氧吡啶林均降低，BMD提高1.4%，而对照组患者血钙及尿脱氧吡啶林水平均升高，BMD降低2.2%，说明双膦酸盐可显著抑制骨吸收，提高BMD，降低血钙。但是，对于合并CKD的患者要慎用双膦酸盐^[14]。

狄诺塞麦：一种单克隆抗体，RANKL的拮抗剂，抑制RANKL与破骨细胞表面的RANK结合，抑制骨破坏过程。狄诺塞麦不经肾脏排泄，合并不同程度肾功能损害的患者均能够耐受狄诺塞麦的使用^[14]。它是治疗高钙血症的新型药物。de Beus等^[28]报道了1例合并肾衰竭的IMH患者，给予双膦酸盐未能彻底纠正高钙血症，改用狄诺塞麦后，高钙血症被成功纠正。Booth等^[29]也报道了另1例合并CKD的IMH老年患者，在使用狄诺塞麦后不仅高血钙被成功纠正，而且起到了防止骨质疏松的作用。以上研究均说明了狄赛诺麦可用于降低血钙，特别是肾功能不全的患者。

降钙素：可作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。起效迅速，在几个小时之内即可大幅降低血钙，但多次注射，效果渐弱，不适用于长期用药。据报道降钙素合并应用糖皮质激素可延长降钙素的作用时间。Kaul等^[30]使用降钙素成功纠正4例IMH患儿的血钙。目前降钙素仍用于临床。

制动性高钙血症发生率低，常发生于骨转换较快或肾功能受损的患者。其临床表现不典型，临床上对其存在认识不足，难以及时诊断的特点，常给患者带来不良临床后果。制动性高钙血症发生机制复杂，主要是制动状态下缺乏机械刺激，骨吸收增加，骨钙释放入血超过肾脏排泄钙的能力导致的高钙血症。处理制动性高钙血症时，解除制动状态是关键，此外，水化、双膦酸盐、狄诺塞麦和降钙素等可用于高钙血症的治疗。