随着国人饮食习惯、生活方式和人口结构的变化，糖尿病已经成为我国最常见的疾病之一。到2014年为止，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)影响着全球2.85亿人的健康，预计到2030年会上涨至4.38亿[1]。根据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)的最新数据，中国2015年糖尿病的患病人数为10 964万人，居全球首位[2]。全球范围内，骨质疏松可导致每年8 900万骨折发生。糖尿病和骨质疏松之间有不可分割的关系。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者骨量减少和骨质疏松患病率高达48%~72%[3]，且和正常人相比，T1DM髋部骨折风险是正常人的6.4~6.9倍[4-5]，其发生主要与成骨细胞活性和分化异常有关，其他因素还包括骨细胞凋亡、糖基化终末产物(advanced glycosylation end products，AGEs)对骨基质和成骨细胞的毒性等；T2DM患者虽然多数无骨密度下降，但骨折风险仍增加，可能与T2DM患者体质量增加、胰岛素抵抗和低骨转换有关。
除了糖尿病本身，糖尿病治疗药物对骨代谢也可能存在影响，由于骨质疏松引起的骨折直接影响患者预后，因此糖尿病治疗药物与骨代谢的相关性也逐渐引起人们的关注。本文将综述磺脲类药物(sulfonylureas，SU)、二甲双胍(metformin，MET)、噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)、胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1) 类似物、二肽基转移酶4(dipeptide peptidase 4，DDP-4) 抑制剂和钠葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2) 抑制剂对骨代谢的可能作用。
磺脲类降糖药对骨代谢的影响磺脲类是最早的一类口服降糖药，其作用机制主要是与胰岛细胞磺脲类受体(sulfonylurea receptor，SUR)结合而增加内源性胰岛素分泌。
临床研究Kanazawa等[6]发现T2DM 838例患者中(男性494例，平均年龄：60.1岁; 绝经后女性344例，平均年龄67.2岁)，绝经后女性的尿Ⅰ型胶原氨基末端肽(urinary N-telopeptide of type Ⅰ collagen，uNTX)水平在服用SU或MET的患者中比未经两者治疗的患者明显降低(SU 48.3 ±21.1 vs. 57.0±36.2，P=0.038; MET 45.6±18.6 vs. 56.4±34.6，P=0.030)。骨折风险方面，SU治疗可降低总体和女性椎体骨折风险(OR=0.48，95% CI：0.27~0.88，P=0.018)，但并不影响男性椎体骨折风险。但一项加拿大的队列研究(84 339名T2DM患者，43%患者为女性，平均年龄56岁)发现相比TZD而言，SU组的患者具有更高的髋部骨折率(SU骨折率0.3/100人·年；TZD骨折率0.1/100人·年)[7]。
基础研究动物实验证明SU对骨代谢的影响可能和PI3K/Akt/eNOS通路有关，该通路的活化对于成骨细胞分化很重要，可抑制成骨细胞凋亡[6, 8]。在体外，格列美脲可以激活PI3K/Akt信号通路从而在高糖环境中诱导成骨细胞增生和分化[9]。
二甲双胍对骨代谢的影响MET是运用最广泛的胰岛素增敏剂，多项研究证明二甲双胍对糖尿病患者的骨代谢有多方面影响。
临床研究骨密度及骨折风险：一项回顾性队列研究(23 236人/年)显示服用MET可显著降低T2DM患者骨折风险(HR=0.7，95% CI：0.60~0.96)[10]；但Kanazawa等[6]在838名日本糖尿病患者中的研究证明MET并不影响糖尿病患者椎体骨折率，且用MET治疗1年的患者骨代谢指标和各部位骨密度(bone mineral density，BMD)都无显著性改变[11]。
骨代谢指标：Van Lierop等[12]的研究显示MET治疗男性T2DM患者24周后Ⅰ型前胶原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type 1 procollagen，P1NP)和Ⅰ型胶原C肽端(C-terminal telopeptide，CTX)均显著降低19%(95% CI分别为-25.5 ~-12.8和-27.1~-10.9)，但Matsumoto等[13]的结果显示MET治疗12周并不能影响绝经后糖尿病患者血碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨钙素(osteocalcin，OC)和尿脱氧吡啶酚(urinary deoxyuridine diphosphate，uDPD)水平。上述研究结果的不同可能与试验人群的选择及用药时间等有关。
基础研究对成骨细胞作用：动物实验显示，高血糖可引起的股骨头骨松质中骨细胞数目、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)活性和骨髓前体细胞(bone marrow precursor cells，BMPC)Runx-2/PPARgγ比例下降、晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glucation end products, RAGE)上调及成骨潜能下降，MET可以防止上述作用，从而对骨结构产生保护作用[10]。体外实验也证实50 μmol/L MET可以促进Ⅰ型胶原合成、OC mRNA表达和ALP活性增高，并促进细胞矿化。MET以剂量和时间依赖形式激活AMP活性蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路，抑制甲羟戊酸通路从而上调内皮一氧化氮合成酶(epithelial nitric oxide synthase，eNOS)和骨形成蛋白2(bone, BMP-2) 表达，进而刺激小鼠胚胎成骨细胞系MC3T3-E1的增生、分化和矿化[14-15]。Zhen等[16]研究也表明二甲双胍可以显著促进小鼠原始成骨细胞增生。但Kasai等[17]发现成骨细胞分化和AMPK活性降低有关。也有研究发现MET在体外并不影响ROS 17/2.8细胞系增生[18]。可见MET对成骨细胞作用并无统一结论。
对破骨细胞作用：研究发现体外MET可以减少破骨细胞形成、抑制骨吸收，并可增加小鼠骨密度(bone mineral density, BMD)[19]。但是其他研究显示MET可增加小鼠破骨细胞数目[13]，这些差异的产生可能和培养基的选择和PH控制等条件有关。
总而言之，虽然MET对糖尿病患者骨代谢是否有积极作用尚不确定，但大多数研究仍认为其至少没有消极作用。
噻唑烷二酮 临床研究对骨折率的影响：TZD类是常用的胰岛素增敏剂，其对骨代谢的影响最早报道于2008年的ADOPT研究(n=4 360)，在新诊断的未用药的T2DM患者中，罗格列酮(rosiglitazone，ROSI)组总骨折风险明显高于二甲双胍和格列本脲(glibenclamide，GLIB)组(ROSI：MET HR=1.57；ROSI：GLIB HR=1.61)，且ROSI增加风险的效应在用药12个月之后才开始显现。该研究中ROSI仅增加女性骨折风险，特别是手、足和肱骨等骨皮质较多处，而中轴骨如椎体、髋部骨折并无明显增加[19]。其后有多项研究得出相似结论[20-21]。一项基于838名日本T2DM患者(男性494例，平均年龄60.1岁；绝经后女性344例，平均年龄67.2岁)的队列研究显示TZD显著增加绝经后女性的椎体骨折风险(OR=3.380)，且独立于BMD改变[6]。Colhoun等[22]探讨了173 113名新诊断的T2DM患者的髋部骨折和TZD用药的关系。结果显示，TZD暴露第1年内，髋部骨折率低于未用药组，但随后髋部骨折率随TZD累积暴露量线性上升，在4年之后达到平台期。在所有患者中，TZD每年增加18%的髋部骨折率(OR=1.18，95% CI：1.09~1.28)，且男性同样受累(OR=1.20，95% CI：1.03~1.41)。ROSI和吡格列酮(Pioglitazone，PIO)对髋部骨折的影响相似(ROSI OR=1.18，PIO OR=1.16)。由于此研究未将糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)作为混杂因素分析，因此上述结果不能排除高血糖本身对骨代谢的不良影响。此外，Mancini等[23]将骨折做为主要研究终点，对比了MET、MET联合ROSI对T2DM男性患者(n=43，平均年龄69岁)椎体骨折风险的影响。研究结果显示联合用药组骨折率高于单用双胍组(66.7% vs. 27.3%)，且骨折部位多在第9-12椎体，Logistic回归分析显示联合用药和椎体骨折显著相关(OR=6.5，95% CI：1.3~38.1)。因此TZD对男性T2DM患者骨折事件同样有影响。
对BMD的影响：Bray等[24]研究显示对于糖尿病前期患者，治疗剂量的PIO使所有患者骨盆BMD下降，躯干骨矿含量(bone mineral content，BMC)也降低约(2.8±2.6) g，其中男性小腿、腰椎降低更多，女性胸椎和肋骨降低更多。Kanazawa等[6]研究也发现，在日本绝经后T2DM患者中，PIO组患者股骨颈BMD在用药第6个月显著降低2.41%±5.72%。但国内一项多中心实验表明，PIO治疗24周并不影响腰椎和髋部BMD以及骨代谢指标[25]。一项225名绝经后妇女(平均年龄63.8±6.52岁)的RCT研究发现ROSI治疗52周可显著降低股骨颈和髋部BMD(分别是1.47%和1.62%)，但是停药后不再继续有骨量丢失[26]。一项Meta分析(18项研究，n=3 743，50%为女性，平均年龄56岁，平均实验时间48周)显示，TZD可显著减少腰椎、髋部和前臂BMD(分别为1.1%、1.0%和0.9%)，而股骨颈BMD虽然有降低但不显著(0.7%，95% CI：-1.4~0.0)，有5项研究显示在停用TZD 12个月之后，BMD仍然无法恢复[27]。
对骨代谢指标的影响：一项研究对比了71名正在用30 mg/d PIO或1 000 mg MET的无并发症T2DM男性患者和健康男性的血浆骨硬化蛋白(sclerostin)，P1NP、CTX水平。在24周的治疗后，PIO组血浆sclerostin水平增加11%(95% CI: 2.26 ~19.8，P=0.019) 而用MET组则下降了1.8%(95% CI: -8.8~5.0，P=0.420)，两组差别差异有统计学意义(P=0.018)；PIO组CTX增加16.8% (95% CI: 4.4~29.1)，且sclerostin变化和CTX显著相关(r=0.390)，但血P1NP无显著增加。可见TZD可通过sclerostin影响糖尿病患者骨形成，同时结合P1NP和CTX的变化，推测PIO能增加骨吸收[12]。另有Meta分析发现TZD对骨代谢指标如CTX、骨特异性ALP、P1NP和骨钙蛋白(osteocalcin, OC)的影响各异，数据汇总显示10项研究中CTX差异达11%(95% CI：0.5~21.5)，有5项表示TZD组有明显增加而另外5项则无明显变化; 骨特异性碱性磷酸酶(bsALP)差异达1.0% (95% CI：-5.6~7.6)，5项研究中只有1项有增加; P1NP差异达3.7% (95% CI：-5.1~12.5)，有3项研究增加，2项下降; OC差异达-0.8% (95% CI：-5.2~3.6)，6项研究中，1项显示明显减少[27]。上述结果提示TZD引起骨量丢失的机制可能同时与骨形成和骨吸收相关。
基础研究成骨细胞：多项研究显示TZD可以通过激活PPAR-γ通路而增加骨髓脂肪分化同时减少成骨细胞分化[28]。但也有实验显示TZD仅增加卵巢切除小鼠的骨量丢失，而不影响成骨细胞数量[29]；Beck等[30]在体外实验也证明，TZD在体外不影响人类成骨细胞分化和骨矿化，这些差异可能和人、鼠不同种类细胞对TZD显示不同反应有关。除此以外，TZD可以通过抑制人体颗粒细胞(granulosa cells，HGC)芳香化酶的活性而减少雌雄激素的合成[31]从而间接影响成骨细胞分化与存活；另外，在体外TZD可能通过和PPAR-γ非依赖性GPR40相互作用快速激活下游k1/2和p38，导致骨细胞凋亡[32]。
破骨细胞：Yang等[33]研究了罗格列酮、曲格列酮和非诺贝特(PPAR-α激动剂)对小鼠原始成骨细胞和破骨细胞的作用。实验发现罗格列酮和曲格列酮处理后，破骨细胞数目并不减少，但是骨吸收活性降低。其机制可能和RANKL/RANK信号通路和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells 1, NFATC1) 相关[33]。但破骨细胞特异性PPAR-γ缺乏小鼠表现为骨质硬化，可见需要更多实验证明TZD对破骨细胞的影响。
GLP-1类似物由于GLP-1可以增加内源胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲及胃排空等多种作用，两种GLP-1类似物——艾塞那肽(exendin-4，Ex-4) 和利拉鲁肽(liraglutide，LIR)被用于糖尿病治疗，近期其对骨代谢的影响正引起研究者的关注。
临床研究一项囊括了7项随机对照研究(2 918名患者用GLP-1类似物，1 337名患者用阳性对照，平均用药时间67.4周)的Meta分析显示，和其他降糖药物相比，GLP-1类似物治疗不会影响骨折风险(OR=0.75，95% CI：0.28~2.02)[34]；但单独分析时，LIR可显著降低骨折风险(OR=0.38，95% CI：0.17~0.87)，而Ex-4和骨折风险增加有关(OR=2.09，95% CI：1.03~4.21)[35]。两种类似物对骨折影响不同的原因可能有：(1) LIR与人GLP-1同源性更高；(2) 药代动力学不同，Ex-4是短效制剂，而LIR是长效制剂。另外Ex-4主要由肾脏排出；而LIR在体内降解，没有特定器官或组织负责清除，其代谢和人内源性GLP-1更相似。(3) Ex-4比LIR更容易诱导抗体产生[36]。(4) Ex-4更容易引起体质量下降，且低血糖风险高，可能增加跌倒和骨折风险。但由于此Meta分析包含骨折例数较少、囊括的RCT研究持续时间较短，且没有除去其他药物如他汀、糖皮质激素等的影响，因此这两种药物对骨折风险的影响还需要更大的临床研究证实。
基础研究在胰腺GLP-1基因敲除小鼠中，研究发现其骨吸收增加而导致骨质疏松，并推测GLP-1可一定程度通过升高降钙素(calcitonin, CT)水平抑制骨吸收[37]。卵巢切除小鼠(ovariectomy, OVX)给予GLP-1类似物治疗后，也可发现血清CT水平增高[38-41]。
关于GLP-1类似物的动物和体外实验主要集中于Ex-4。在OVX小鼠中，Ex-4治疗16周后可减缓小鼠体质量增加并防止骨量流失，增加骨强度，防止卵巢切除后骨小梁微结构的恶化；另外，Ex-4可降低uDPD/Cr比值和血浆CTX-Ⅰ水平，升高血ALP、OC和P1NP浓度。Ex-4不仅通过增加OPG/RANKL比值来抑制骨吸收，还能通过增加OC、Col1(Ⅰ型胶原)、Runx2和ALP的表达促进骨形成[38]。且Ex-4治疗可降低OVX小鼠sclerostin水平，推测可间接增加成骨[41]。研究在对比正常小鼠、糖尿病小鼠(T2DM小鼠)和胰岛素抵抗小鼠(IR小鼠)对Ex-4治疗反应的试验中发现，Ex-4可以增加T2DM和IR小鼠体内OPG/RANKL比值(T2DM小鼠基线0.81，治疗后1.75；IR小鼠基线0.91，治疗后1.53)；另外Ex-4可改善T2DM和IR小鼠BMD及骨小梁微结构，增加骨小梁数目，减少各向异性[39]。
关于LIR，其改善骨小梁骨量、连续性等作用与Ex-4相似[41]；对骨皮质，Sun等[40]提出LIR可增加T2DM小鼠皮质骨密度，但Pereira等[41]的试验中不论Ex-4还是LIR都不影响OVX小鼠皮质骨结构。两项研究结果的矛盾可能来源于T2DM小鼠和OVX小鼠两个模型之间的差异。
DPP-4抑制剂DPP-4可降解体内多种激素如GLP-1、GLP-2、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、P物质和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等。成骨细胞表达GIP受体，且GIP可以增加细胞Ⅰ型胶原表达和ALP活性[42]，并能抑制成骨细胞凋亡[43]；破骨细胞也表达GIP受体，GIP可抑制骨吸收[44]。另一方面，用GLP-2治疗4个月可以显著增加髋部BMD[45]。因此DDP-4抑制剂可能升高多种对骨代谢有益的激素水平，因而推测其能降低糖尿病患者骨折风险。
临床研究骨折风险：一项Meta分析研究了28项临床实验，其中11 880名患者用DDP-4抑制剂，9 175名用其他降糖药，平均治疗时间为35周。其结果显示，和安慰剂或其他降糖药相比，DPP-4抑制剂可降低T2DM患者骨折风险(OR=0.60；95% CI:0.37~0.99)[46]。但另一项招募了9 156名糖尿病患者的关于沙格列汀安全性的Meta分析发现，沙格列汀和骨折风险增加有关(HR=1.82，95% CI:1.06~3.10)[47]。然而在SAVOR(Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus)研究中并没有发现沙格列汀和骨折风险增加有关[48]，这些不同研究中的差异和实验设计有关，如SAVOR的患者年龄更大且病情更重，且SAVOR研究中84%患者沙格列汀用量仅5 mg/d；而上述Meta分析包含的一些研究中少部分患者用量高达100 mg/d；且该研究中大约有7项RCT为沙格列汀单药治疗；而95%SAVOR的患者都在联合用药，且41%同时在用胰岛素。
骨代谢指标：在一项对初治T2DM患者的研究中，维达列汀用药1年后未发现CTX和ALP的显著变化[49]；但最近一项小样本量T2DM绝经后女性的研究中发现西格列汀治疗后ALP和uDPD显著下降(分别降低29%和35%)[50]。
基础研究Larminie等[51]研究发现，西格列汀治疗的雄性糖尿病小鼠骨的小梁微结构得到了改善，同时高血糖引起的骨皮质生长停滞也得到延迟，从而使骨强度增加；另一方面，骨吸收指标如CTX和破骨细胞数目在西格列汀治疗后明显降低，且这些效应独立于血糖控制和PTH水平。而在高脂饮食野生型(HFD-WT)小鼠和卵巢切除(OVX)小鼠中，Kyle等[52]发现，西格列汀仅可以改善雌性HFD-WT小鼠的椎体vBMD(对照组0.268±0.018 vs.实验组0.390±0.022) 和骨小梁结构，但是对雄性小鼠和OVX小鼠无作用，提示DPP-4抑制剂的作用并不能完全抵消雌激素丢失所带来的骨量及骨质量下降，对雄性小鼠的作用也有限，这种动物试验间的差异可能和模型动物的不同有关。另一方面，Dpp4-/-小鼠椎骨和股骨BMD、BMC都无显著变化，但OVX Dpp4-/-却出现椎骨和股骨aBMD和BMC的显著降低。然而，不论是Dpp4-/-小鼠还是用西格列汀治疗的野生型小鼠，在切除卵巢之后体质量增加都不如Dpp4+/+或对照组小鼠明显，而体质量增加是啮齿动物模型中减少骨量丢失的一个保护因素[53]，因此西格列汀的骨保护作用可能部分被其减少体质量增加的作用所抵消。
SGLT-2抑制剂SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制肾小管钠-葡萄糖同向转运体2(SGLT-2) 来起作用。SGLT-2抑制剂可以通过增加尿糖排出来降低血糖。初步临床资料显示达格列净不会改变血钙、维生素D浓度和甲状旁腺素的水平，但是可以轻微升高血镁、磷水平，具体机制不明[54]，而卡格列净可能轻微降低维生素D和升高PTH水平。
达格列净：一项为期50周的随机对照研究(n=182) 发现，达格列净并不影响轻度肾功能受损糖尿病患者的骨形成、骨吸收指标和骨折率[54]。但是在另一项随机对照研究中(n=252)，肾功能中度受损的糖尿病患者在经过104周的治疗后，5 mg/d达格列净组中发生了5例(6%)骨折，10 mg达格列净组发生了8例(9.4%)骨折，而对照组无骨折。所有骨折都是在轻微外伤后发生。除了10 mg组有1例髋部骨折和1例肘关节骨折，其他发生部位主要是脚趾和髌骨，虽然这些部位的骨折和骨质量关联不大，但仍然需要更多实验数据来证明进展期(CKD 3B或以上)慢性肾功能受损患者中达格列净的安全性[55]。
卡格列净：在一项T2DM绝经后妇女的研究中(n=714，实验时间104周)，卡格列净可轻微降低腰椎和髋骨BMD并增加骨转换指标水平；另外在Ⅱ期临床试验(Trial DIA2001，n=128) 中发现，卡格列净组骨吸收指标如CTX升高23%~27%，而安慰剂组仅9%，而骨形成指标及尿钙无明显改变[56]；一项纳入多项随机双盲三期临床试验(n=10 194) 的Meta分析发现，卡格列净的总体骨折率高于非卡格列净组(2.7% vs. 1.9%)，尤其是对于年老、有骨折史或心血管疾病危险因素、低基线eGFR和运用利尿剂者更是如此，其原因不明[57]。一个连个8项临床研究的Meta分析中，对照组和100 mg和300 mg卡格列净分别可导致14.2/1 000、18.7/1 000和17.6/1 000的骨折发生率[58]。在动物实验中，Thrailkill等[59]发现，卡格列净治疗糖尿病小鼠中血CTX的增加提示药物诱导的骨吸收增加。同时卡格列净治疗可减少正常对照组小鼠股骨骨小梁体积密度(bone volume density，BV/TV)，骨小梁数目(trabecular number，Tb.N)和骨小梁骨密度(trabecular bone mineral density，Tb.BMD)，并增加骨小梁间隙(trabecular Spacing，Tb.SP)，且尿钙排泄显著增多，伴有FGF23升高；在基因表达方面，治疗前糖尿病小鼠比非糖尿病小鼠表达更高水平的CYP27B1和SLC34A1 mRNA，而卡格列净可减少50% CYP27B1表达但不改变SCL34A1水平，提示磷重吸收的增加和活性维生素D合成的减少可能导致PTH介导的骨吸收增加。
新药依帕列净(empagliflozin)至今为止的相关研究还没有骨折风险的相关报告，但推测和其他类型SGLT-2抑制剂相似[60]。
综上所述，多种降糖药可对骨代谢产生影响。二甲双胍有助于糖尿病患者预防骨质疏松，磺脲类对女性患者的椎体可能有保护作用，但可能增加髋部折风险；而噻唑烷二酮类则可增加多部位骨折风险。不同种类的DDP-4抑制剂、GLP-1类似物和SGLT-2则可能对骨代谢造成不同影响，但由于三者上市时间短，相关大型研究较少，因此需要更多数据才能证实它们对糖尿病患者骨代谢的作用。临床选用不同药物时，不仅要考虑其降糖效果，还要考虑对其他系统的影响，防止严重不良反应的发生。
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| (收稿日期：2016-06-15) |