戈谢病(Gaucher disease，GD)是一种伴有骨损害的常染色体隐性遗传罕见病，其典型的骨损害为烧瓶样改变。本文报告1例以左侧股骨中段病理性骨折为首发表现的成人戈谢病。

病例摘要

患者女，22岁，江苏籍，在读研究生。因“平地滑倒后左大腿肿痛、活动受限7 d”于2015年12月26日于上海交通大学附属第六人民医院骨科就诊。患者7 d前提暖水壶滑倒后左大腿肿痛、活动受限，当地医院X线平片示左股骨中段骨折，多处骨骼呈膨胀性改变，伴骨溶解(图 1)；予左下肢夹板固定后转至本院骨科。既往无乏力、骨痛，无头痛、视力下降，无鼻出血，无腹泻、便血、腹痛，无癫痫、抽搐。3年前体检发现轻度贫血，肝脾稍大；无不适，未就诊。患者足月顺产，生长发育同正常同龄人，未婚未育，13岁初潮，月经规律，经量正常。患者家系如图 2所示，父母非近亲婚配，父系有近亲婚配史。家族中无类似病史。既往无吸烟饮酒史，无外伤骨折史。入院体检：体温37.1 ℃，脉搏80次/min，呼吸21次/min，血压112/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神可，面色苍白，身高162 cm；角膜无异常，无眼球震颤；上唇有一唇黑斑约0.3 cm；右滑车上淋巴结可触及，活动性可，无压痛粘连，质软；无肌阵挛，腱反射无异常，双上肢及右下肢肌力肌张力正常；病理征未引出，指鼻试验阴性；左下肢甲板固定。相关检查：白细胞4.7×10⁹/L，红细胞3.16×10¹²/L，血红蛋白83 g/L，血小板135×10⁹/L。空腹血糖7.65 mmol/L(3.90~5.80 mmol/L)，总胆固醇3.02 mmol/L(0.45~1.81 mmol/L)，谷丙转氨酶43 U/L(0~65 U/L)，谷草转氨酶50 U/L(8~37 U/L)，碱性磷酸酶225 U/L(15~112 U/L)，谷氨酸转肽酶104 U/L(0~50 U/L)，总胆红素22.8 μmol/L(0~18 μmol/L)，直接胆红素10.9 μmol/L(0~6 μmol/L)，总胆汁酸17 μmol/L(0~10 μmol/L)，前白蛋白151 mg/L(200~ 400 mg/L)，铁蛋白1 468.1 μg/L(10~291 μg/L)，25-羟维生素D 9.61 μg/L。血钾、钠、氯、钙、镁、磷、甲状旁腺素、总蛋白、白蛋白、球蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿素氮、肌酐、尿酸、血清铁、总铁结合力、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原均在正常范围内。腹部彩超及CT示脾大。胸片示双侧肱骨、锁骨、肩胛骨骨质密度异常，广泛网格样改变，局部骨皮质变薄伴膨胀性改变(图 1)。左股骨CT示左股骨形态异常，呈膨胀性改变，髓腔及周围见软组织肿块形成，并破坏、吸收周围骨质，致股骨多发骨折。股骨MRI示双侧股骨形态异常，呈轻度膨胀性改变，双侧股骨髓腔内信号异常，左侧股骨中段骨皮质不连续，断端错位，其内可见团片状异常信号灶，呈T1W低、T2W压脂高信号影，病灶信号不均匀，周围软组织明显肿胀。PET/CT(¹⁸F-FDG)示全身多发骨骼对称弥漫性葡萄糖代谢增高，下颌骨、双侧上下肢管状骨髓腔不均匀膨胀性改变，伴局部骨皮质不连续；肝、脾肿大，放射性均匀分布。入院后因“左股骨病理性骨折”行“左股骨肿瘤刮除植骨内固定”术。术后病理肿瘤组织免疫酶标记示PGM-1(+)、Kp-1(+)、CD163(+)、S-100(-)、CD5(-)、CD20(B细胞+)、CD4(-)、CD8(T细胞+)、SOX10(-)、Langerin(-)、CD1a (-)、CK(-)、EMA(-)、CD138(浆细胞+)、LCA(淋巴细胞+)，特殊染色示AB/PAS(-/+)、网状染色(+)、Masson(+)(图 3)。骨髓细胞形态学示骨髓有核细胞增生明显活跃，粒红比倒置为0.62:1；粒细胞系统增生，占37.5%，各阶段细胞均见，形态大致正常；红细胞系统明显增生，占60.5%，以中晚幼红细胞为主，形态大致正常，成熟红细胞形态大小不一，嗜多色性红细胞可见；淋巴细胞系统占1.5%，形态大致正常；全片可见巨核细胞42个，以颗粒型巨核细胞为主，血小板成簇未见，散在可见；尾部可见较多戈谢细胞及少量尼曼-匹克细胞；戈谢细胞胞体较大，圆形、椭圆形，浆量较多，淡蓝色，含有许多波浪状条索纤维，核小1或2个，偶见多核；尼曼-匹克细胞形态大小不一，圆形，椭圆形，核较小，偏一侧，浆量较多，浆内充满泡沫状脂肪颗粒(图 4)。外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性1.12 nmol/ (h·mg)[正常参考范围6.56~55.10 nmol/ (h·mg)]；酸性鞘磷脂酶61.47 nmol/h·mg[正常参考范围12.02~ 114.50 nmol/ (h·mg)]。签署知情同意书后，提取患者及双亲基因组DNA，对葡萄糖脑苷脂酶基因(Beta-glucocerebrosidase，GBA，MIM 606463)外显子编码区进行Sanger测序，结果显示：患者GBA基因5号外显子存在纯合突变(c.475C＞T，NM_000157.3)，致第159位氨基酸由精氨酸突变为色氨酸(R120W)，父母亲为杂合子(图 5)。

讨论

患者初诊表现为贫血、肝脾大，广泛显著骨侵犯伴股骨干病理性骨折等多系统病变，伴血糖、血脂等代谢指标异常，无神经系统症状，骨髓涂片尾部可见戈谢细胞及少量尼曼-匹克细胞。戈谢病(Gaucher disease，GD)和尼曼匹克病(Niemann-Pick disease，NPD)均属于鞘脂贮积病。患者骨骼受侵显著，支持戈谢病诊断；外周血酶学测定GBA活性不足正常活性的20%，鞘磷脂酶未见异常，进一步排除尼曼匹克病；基因分析发现GBA基因纯合突变，确诊GD。

GD是常见的溶酶体贮积症之一，为常染色体隐性遗传罕见病，发病率种族差异明显，德裔犹太人群发病率可高达1/855，非犹太人群发病率约1/10万^[1]，国内目前尚无统计数据。GD由于GBA基因突变，导致该酶的转运障碍及错折叠，使溶酶体内酶活性降低，残余酶活性多只为正常的5%~25%，造成底物葡萄糖脑苷脂在巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”；主要累及肝、脾、血液、骨骼等系统，也可累及淋巴、肺脏、皮肤、眼睛、肾脏等^[1-3]。按中枢神经系统有无受累等临床表现，分为非神经病变型(GDI)、急性神经病变型(GDII)、慢性或亚急性神经病变型(GDIII)以及其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等)。GDI最常见，约占94%，无原发性中枢神经受累表现，临床异质性显著；GDII常在新生儿或婴儿期发病，有迅速进展的急性神经系统损伤，幼儿期死亡；GDIII早期表现与GDI类似，中枢神经系统受累常于青春期前后出现^[4-6]。本例患者22岁初诊，无神经系统受累表现，考虑GD Ⅰ型(MIM 230800)。

GBA基因位于染色体1q21，共编码11个外显子。目前文献报道的突变已超过400种，突变类型及比例存在种族差异，少数基因型与临床表型存在一定相关性^[2]。德裔犹太患者中，c.1448T＞C(L444P)、c.1226A＞G(N370S)、c.84dupG(84GG)和c.115+1G＞A(IVS2+1G＞A)4种等位基因突变可占到95%左右；非犹太群体中突变更具多样性，L444P和N370S最为常见，占约70%^{[1, 3]}。L444P纯合突变大多表现为亚急性神经病变型，初诊年龄中位数2.3岁，75%为GDIII；N370S杂合或纯合突变更多提示GDI，初诊年龄往往在10岁以后，患者不会出现非帕金森样的神经症状^[1]。我国基因突变亚型及临床表型与欧美不同。与欧美相比，中国人群戈谢病发病年龄偏早，GDII与GDIII比例相对较高，血液系统受累程度更严重，神经骨骼系统受累更广泛^[7]。目前国人已报道突变约40种，L444P为最常见，在有或无神经系统症状的各型患者中均可出现，N370S，84GG和IVS2+1G＞A等欧美常见突变在国人少有报道；除L444P外，国人常见突变有F213I、N188S、V375L和M416V^{[2, 8]}。在中国台湾地区，L444P纯合子、R120W/RecNciI和R120W是GDI的常见亚型；与欧美报道病例不同，中国台湾地区L444P纯合突变患者常没有神经病变表现^[9]。

本例患者为R120W突变，该突变在世界范围内不属于常见突变类型，但近年来报道比例有所上升^[10]。1996年Choy等^[11]首先在1例希腊患者中报道此突变。1997年施惠平等^[12]报道了国人首例R120W复合杂合突变的GDI患者，初诊年龄为3岁，血液、内脏及骨骼均有受累。R120W是中国台湾地区GDI常见突变类型之一^[9]。通过中国知网和万方数据库只检索到2例R120W突变报道，GDI和GDII各1例，均为儿童^[12-13]。R120W突变与临床症状的相关性可能存在种族差异，欧美患病人群显示R120W突变者临床症状偏重，而中国台湾地区报道与此相反^[8-9]。近年来研究发现该突变可增加罹患帕金森病的风险^[14]。

GDI临床异质性明显，各年龄段均可发病，发病年龄越早，病情进展可能越快。临床损害主要体现在三方面：血液系统异常如贫血、血小板减少或凝血功能异常，内脏受累如肝脾肿大及其相关并发症，骨骼受侵^{[2, 15]}。不同系统受累的程度可以不一致，骨损害可以在没有严重的血液或内脏系统受累时出现^[16]。本例患者存在贫血、肝脾大，无不适主诉，与全身广泛严重的骨侵犯不一致。骨骼损害是GD尤其Ⅰ型的重要表现^[15]。GDI青少年或成年早期发病的患者可较早出现血液或内脏受累，另一方面患者血液系统恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤发病风险增加，因此既往曾被认为是血液系统疾病^[16-17]。随着该病的深入研究，发现骨损害在GDI中发生率最高，是GDI致残致死的主要因素。影像学提示94%未治疗的患者存在骨受累，75%有骨损害症状^{[1, 3, 17]}。GDI骨受累程度不一，可表现为烧瓶样改变、局部骨溶解、局部骨硬化、骨量减少、骨质疏松、病理性骨折、关节损害或感染，罕见情况可发生急性骨髓炎；骨损害常导致慢性疼痛、残疾、畸形，严重影响生活质量，其中缺血性骨坏死、骨量减少及骨折危害最大^{[1, 6]}。本例患者无典型烧瓶样改变等表现，而以全身骨骼广泛的网格样改变为主要特征。文献数据显示初诊GDI者骨痛发生率是49%~82%，既往有脾切除的患者更常见；骨坏死约30%；局部或全身骨密度(bone mineral density，BMD)下降分别是49%和36%；关于骨折的报道较少，国际戈谢病协作组对706例GD患者进行影像学评估发现108例存在骨折(15%)^{[3, 17-18]}。骨坏死常多发，皮质骨或松质骨均可累及，当累及范围足够广泛时，可发生骨危象，表现为重度疼痛、高热、寒战、活动受限、WBC升高、ESR增快等^[17]；脾切除可增加骨危象的发生率，在未治疗患者中，无脾切除病史的患者骨危象发病率是22%，有脾切除病史的发生率是55%^[18]。GDI患者腰椎、股骨颈或桡骨远端等处BMD均低于同龄同性别对照人群，往往达不到理想峰值骨量；既往脾切除术、N370S/84GG等是低骨量的危险因素^[19-20]。GDI患者的骨折可发生在股骨颈、脊柱、胫骨平台等全身各处，常在成年后发生，年龄多在29~57岁，骨折后愈合慢，部分患者骨愈合时间可延长至2年，严重影响患者生活质量与预期寿命^{[6, 17, 21]}。BMD尤其椎体BMD与骨骼受累影像学严重程度相关，低BMD(腰椎Z值＜-1.0)是GDI患者骨折的高危因素；当腰椎BMD Z值小于-1.0时，应积极干预，提高BMD^[6]。

酶替代治疗(enzyme replacement therapy，ERT)和底物减少治疗(substrate reduction transplantation，SRT)是GDI的主要治疗措施。ERT可明显改善GD的预后，早期治疗可使非神经系统症状明显缓解。ERT治疗1年内可使血液或内脏系统受累明显缓解；骨坏死、骨危象发生减少；在没有进行脾切除的患者中，骨痛发生率减少约40%^{[18, 20-21]}。不同于血液或内脏系统的快速缓解，ERT对骨骼的改善较缓慢^{[18, 20]}。ERT治疗1年内骨髓内脂肪沉积(戈谢细胞浸润)可有好转，4~5年可正常，对BMD的有效提高需要更长时间^[18]。ERT对BMD的提高存在差异，不同年龄段疗效不一致，部分患者在起始治疗6个月内可出现BMD的一过性下降^{[20, 22]}。Eliglustat是一种新型口服SRT药物，文献报道该药物治疗1年或2年可显著提高腰椎BMD，对伴有骨量减少或骨质疏松患者疗效更显著^[23-24]。传统抗骨质疏松药物双膦酸盐虽是临床上常见的GDI处方药，但目前国际上关于该药提高GDI患者BMD的有效性尚有争议^{[6, 20]}；另外，GDI患者骨损害机制不明，骨转换指标存在异质性，影响了双膦酸盐在应用中的安全性评估^[1]。Khan等^[25]报道了1例并发类风湿关节炎、干燥综合征的GDI，应用特立帕肽后BMD增加，骨折发生次数下降。目前关于ERT、SRT或抗骨质疏松药物对骨折或再发骨折的预防未见明确报道。

已报道的GDI骨折患者多在早期因严重的血液或内脏受累被确诊或行脾切除术，而本患者突出表现为骨骼广泛受侵，初诊前无任何不适主诉。尽管戈谢病属于罕见病，仍需引起足够的重视，充分认识和理解戈谢病的骨骼系统表现，及早诊治十分重要。如何更有效的提高以骨病为突出表现GDI患者的生存时间和生活质量值得进一步研究。另外，鉴于我国GD基因突变、临床表型与欧美不同，建立和完善我国的GD数据库十分必要。